Leucemia mieloide acuta, lurbinectedina delude ma trattamento possibile se presente l'anomalia cromosomica 11q21-23

Il nuovo agente lurbinectedina (PM01183) sembra finora aver deluso le promesse come terapia per la leucemia mieloide acuta o la sindrome mielodisplastica, ma un nuovo studio appena pubblicato sulla rivista Hematological Oncology, seppure negativo, suggerisce che la presenza di una particolare anomalia cromosomica potrebbe essere promettente per il trattamento della malattia.

Il nuovo agente lurbinectedina (PM01183) sembra finora aver deluso le promesse come terapia per la leucemia mieloide acuta o la sindrome mielodisplastica, ma un nuovo studio appena pubblicato sulla rivista Hematological Oncology, seppure negativo, suggerisce che la presenza di una particolare anomalia cromosomica potrebbe essere promettente per il trattamento della malattia.

"Sebbene abbia avuto un esito negativo, lo studio punta nella direzione di leucemie che presentano determinate anomalie cromosomiche" ha affermato l'autore principale dello studio, Christopher Benton, dell'MD Anderson Cancer Center presso la University of Texas di Houston.

La trabectedina è un agente antitumorale di derivazione marina approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento di pazienti con liposarcoma o leiomiosarcoma non resecabile o metastatico. La lurbinectina, un agente di nuova generazione appartenente alla stessa classe della trabectedina, aveva mostrato un'attività preclinica contro le cellule leucemiche mieloidi.

Benton e i colleghi hanno quindi condotto uno studio di fase I, di dose-finding, per valutare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità della lurbinectedina in pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica.

Il 79% dei pazienti (33 su 42) ha avuto una riduzione dei blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo. Tuttavia, solo un paziente ha ottenuto una risposta parziale e solo due hanno raggiunto uno stato morfologico privo di leucemia. Inoltre, il 71% dei pazienti (30 su 42) ha interrotto il trattamento con lurbinectina a causa della progressione della malattia.

I ricercatori hanno notato, però, che quattro pazienti che presentavano l’anomalia cromosomica 11q21-23 (una zona cromosomica di instabilità genomica) hanno ottenuto una riduzione dei blasti midollari significativamente maggiore rispetto a quelli privi di quest'anomalia.

Benton e gli altri autori hanno, quindi, ipotizzato, che gli agenti di questa classe di farmaci potrebbe essere efficaci nel sopprimere la leucemia in alcuni pazienti. "È stato interessante vedere come agisce il farmaco e questo è un buon esempio di agente che nel complesso non ha funzionato, ma che ha dato comunque un segnale interessante” ha detto il ricercatore in un'intervista.

Benton ha detto che questa classe di agenti potrebbe essere usata per qualcosa di più dei sarcomi e sembra molto promettente per i tumori solidi, mentre la leucemia mieloide acuta è particolarmente difficile da trattare, ha ricordato.

Dall’aprile 2017 a oggi sono stati approvati cinque agenti per il trattamento della leucemia mieloide acuta e almeno altri tre sono attualmente al vaglio della Food and Drug Administration.
Questi agenti appena approvati hanno cambiato in modo significativo il panorama del trattamento di questa neoplasia. Tuttavia, ha commentato Eunice S. Wang, del Roswell Park Comprehensive Cancer Center di Buffalo, occorre capire molto meglio i pathway cromosomici coinvolti nello sviluppo della leucemia mieloide acuta in vari sottogruppi di pazienti.

"Abbiamo fatto passi da gigante, ma c’è ancora molto lavoro da fare" ha detto la Wang in un’intervista. L’oncologa ha osservato che i medici sono ora tenuti ad ottenere informazioni citogenetiche e molecolari sulle cellule tumorali dei pazienti in un lasso di tempo molto breve per poter selezionare la terapia più appropriata per ogni singolo caso. Tre degli agenti mirati approvati hanno dimostrato di migliorare gli outcome solo in sottotipi molecolari specifici della leucemia mieloide acuta (quelli con mutazioni degli enzimi FLT3, IDH1 e IDH2).

"Sebbene ogni agente approvato rappresenti un miglioramento significativo rispetto alla terapia standard, l'entità effettiva di questo miglioramento resta limitata. Per esempio, ivosidenib e enasidenib possono prolungare in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria con mutazioni rispettivamente di IDH1 e IDH2, senza bisogno di fare una chemioterapia intensiva o endovena" ha affermato la Wang. Tuttavia, ha ricordato l’esperta, solo il 40% dei pazienti con mutazioni di IDH1 o IDH2 risponde a questo trattamento e il beneficio di sopravvivenza globale mediana è solo di 10 mesi.

C.B. Benton, et al. Safety and tolerability of lurbinectedin (PM01183) in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Hematol. Oncol. 2018; https://doi.org/10.1002/hon.2557