La presenza di malattia minima residua è un fattore predittivo di recidiva nei pazienti che hanno una leucemia mieloide acuta con NMP1 mutato ed è superiore ai marcatori genetici molecolari attualmente impiegati per stabilire se questi pazienti dovrebbero essere presi in considerazione per il trapianto di cellule staminali oppure no. È questa la conclusione di uno studio dello UK National Cancer Research Institute AML Working Group, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Dopo 3 anni di follow up, i pazienti che avevano ancora malattia minima residua dopo il secondo ciclo di chemioterapia sono risultati a rischio di recidiva significativamente maggiore rispetto a quelli senza malattia minima residua (82% contro 30%; HR univariato 4,80; P < 0,001) e hanno mostrato un tasso di sopravvivenza significativamente più basso (24% contro 75%; HR univariato, 4,38; P < 0,001).

Nell’editoriale di commento allo studio, Michael J. Burke, del Children’s Hospital of Wisconsin di Milwaukee, scrive che la valutazione della malattia minima residua potrebbe rivelarsi un momento cardine per la scelta del trattamento a cui destinare i pazienti con leucemia mieloide acuta e che solo il tempo ci dirà se è realmente così.

Nonostante l’eterogeneità molecolare della leucemia mieloide acuta a rischio standard, le decisioni terapeutiche sono basate su un numero limitato di marker genetici molecolari e su una valutazione della remissione basata sulla morfologia, spiegano gli autori nell’introduzione. 

Nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta, la valutazione della malattia minima residua ha finora avuto un ruolo di secondo piano rispetto all’analisi delle lesioni citogenetiche e molecolari nel determinare il rischio del paziente e la strategia terapeutica da seguire. In genere, nei pazienti a basso rischio si utilizza la sola chemioterapia, mentre in quelli con caratteristiche di alto rischio, come alterazioni dei cromosomi 3, 5 o 7 o una mutazione FLT3-ITD viene utilizzato il trapianto allogenico di cellule staminali.

Il ruolo del trapianto, tuttavia, non è chiaro per i pazienti a rischio standard in base alle caratteristiche citogenetiche, tra cui quelli con il gene NPM1 mutato.

Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno utilizzato una RT-PCR quantitativa per valutare 2569 campioni di midollo osseo e sangue periferico prelevati da 346 pazienti con mutazioni di NPM1 che avevano completato due cicli di chemioterapia di induzione nello studio AML17 dello UK National Cancer Research Institute .

La profilazione molecolare ha evidenziato la complessità della leucemia mieloide acuta con NPM1-mutato, portando alla suddivisione dei pazienti in più di 150 sottogruppi e precludendo così una previsione affidabile degli outcome. La determinazione della malattia minima residua è risultata, invece, più informativa.

Una malattia minima residua, definita come la persistenza di trascritti mutati di NPM1 nel sangue periferico, era presente nel 15% dei pazienti dopo il secondo ciclo di chemioterapia.

I pazienti con malattia minima residua avevano una probabilità significativamente più alta rispetto a quelli senza malattia minima residua di avere un punteggio di rischio clinico dello U.K. Medical Research Council elevato e di essere portatori della mutazione FLT3-ITD.

Nell'analisi univariata, il rischio di recidiva è risultato significativamente più alto in presenza di malattia minima residua nel sangue periferico, di un aumento del numero di globuli bianchi e in presenza delle mutazioni DNMT3A e FLT3-ITD.

Solo la presenza di malattia minima residua e di una conta elevata dei globuli bianchi sono risultati fattori predittivi significativi di sopravvivenza.

"Non siamo riusciti a trovare nessun sottogruppo molecolare di almeno 10 pazienti con una percentuale di sopravvivenza inferiore al 52%; al contrario, la sopravvivenza nel gruppo che presentava malattia minima residua è risultata del 24%" ha osservato il primo autore dello studio, Adam Ivey, del King’s College di Londra.

Nell’' analisi multivariata, la presenza di malattia minima residua è risultata l'unico fattore prognostico significativo di recidiva (HR, 5,09; P < 0,001) o di decesso (HR, 4,84; P < 0,001).

I risultati sono stati convalidati in una coorte indipendente di 91 pazienti dello studio AML17. L’analisi ha confermato che la presenza di malattia minima residua nel sangue periferico è predittiva di un outcome peggiore a 2 anni rispetto all’assenza di malattia minima residua, con un’incidenza cumulativa di recidiva del 70% contro 31% (P = 0,001) e una percentuale di sopravvivenza globale (OS) del 40% contro 87% (P = 0,001).

Secondo Burke, le implicazioni cliniche di questi risultati "sono sostanziali", visto che la leucemia mieloide acuta con NPM-1 mutato è il sottotipo più comune di leucemia mieloide acuta e vista l'incertezza sulla migliore strategia di trattamento da adottare nei pazienti tipicamente classificati a rischio standard.

"Ora, con la possibilità di riclassificare i pazienti a rischio standard o a basso rischio come ad alto rischio sulla base della persistenza dei trascritti mutati di NPM1, il trapianto di cellule staminali potrebbe rivelarsi un approccio migliore in pazienti che altrimenti sarebbero trattati con la sola chemioterapia e il trapianto potrebbe essere evitato in pazienti ad alto rischio che non hanno alcuna evidenza di malattia minima residua" scrive l’editorialista, aggiungendo che “la validità di queste previsioni dovrà essere testata in modo prospettico”.

La presenza di malattia minima residua è nota anche per essere un importante fattore prognostico indipendente nella leucemia linfoblastica acuta, ma dal momento che la leucemia mieloide acuta ha una maggiore eterogeneità molecolare, in questo tipo di leucemia la valutazione di routine della malattia minima residua non è stato adottata altrettanto rapidamente, osserva Burke nel suo editoriale.

Il Children’s Oncology Group, tuttavia, ha adottato di recente la valutazione della malattia minima residua mediante citometria di flusso per stratificare ulteriormente i bambini con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi dopo la prima terapia di induzione in gruppi a basso rischio o ad alto rischio.

A. Ivey, et al. Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AML. N Engl J Med. 2016;374(5):422-33; doi:10.1056/NEJMoa1507471.
leggi

Ti � piaciuto l'articolo? Condividilo: