Leucemia mieloide acuta, midostaurina aggiunta alla chemio migliora la sopravvivenza nei pazienti con FLT3 mutato

L'aggiunta di midostaurina alla chemioterapia standard permette di migliorare sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei pazienti con leucemia mieloide acuta portatori di una mutazione del gene FLT3.

L'aggiunta di midostaurina alla chemioterapia standard permette di migliorare sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei pazienti con leucemia mieloide acuta portatori di una mutazione del gene FLT3.

Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico internazionale di fase III RATIFY, presentati a Madrid in occasione del congresso annuale della European Hematology Association e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Proprio sulla base di questi risultati, lo scorso aprile la Food and Drug Administration ha dato il suo via libera a midostaurina (sviluppata da Novartis) come componente della terapia combinata per i pazienti adulti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi FLT3-positivi.
"Abbiamo visto che midostaurina, un inibitore delle chinasi multitarget, ha portato a un miglioramento degli outcome nei giovani adulti affetti da leucemia mieloide acuta e portatori di una mutazione di FLT3, una popolazione che ha una prognosi sfavorevole e rappresenta circa un quarto di tutti i pazienti con leucemia mieloide acuta" ha affermato il primo autore dello studio, Richard M. Stone, del Dana-Farber Cancer Institute e professore di medicina presso la Harvard University di Boston.
Midostaurina, un inibitore di FLT3 sviluppato originariamente come inibitore della protein chinasi C per il trattamento dei tumori solidi, si è dimostrata efficace in fase I quando aggiunta alla chemioterapia durante i cicli di induzione e di consolidamento, specialmente nei pazienti che presentavano una mutazione di FLT3.
Molti pazienti con leucemia mieloide acuta sono portatori di mutazioni. Alla diagnosi, circa il 30% presenta una mutazione di FLT3 e circa l'8% ha una mutazione di FLT3 nel dominio tirosin chinasico dell’enzima.
Nello studio RATIFY, Stone e i colleghi hanno cercato di stabilire se l'aggiunta di midostaurina alla terapia standard consenta di migliorare l’OS nei giovani adulti con FLT3 mutato.
A tale scopo, i ricercatori hanno sottoposto a screening presso 225 centri di 17 Paesi 3277 pazienti con leucemia mieloide acuta di età compresa tra 18 e 59 anni, non ancora sottoposti ad alcun trattamento, per verificare se erano portatori di mutazioni di FLT3. Di questi, 896 erano FLT3-positivi e 717 (con un’età media di 47,9 anni) sono stati arruolati e randomizzati.
I pazienti sono stati stratificati in base al sottotipo di mutazione di FLT3: una mutazione puntiforme nel dominio tirosin chinasico (FLT3 TKD) o una duplicazione tandem interna (ITD) con rapporto alto (> 0,7; FLT3 ITD-high) o basso (da 0,05 a 0,7; FLT3 ITD-low) tra alleli mutati e wild type. Il primo gruppo era formato da 162 pazienti, il secondo da 341 e il terzo da 214.
L’endpoint primario dello studio era l’OS.
I partecipanti sono stati sottoposti alla chemioterapia standard (induzione con daunorubicina ev 60 mg/m2 nei giorni 1-3 e citarabina 200 mg/m2 nei giorni 1-7) più midostaurina 50 mg (360 pazienti) o un placebo (357 pazienti) due volte al giorno nei giorni dall’8 al 22.
I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda età, razza e sottotipo di mutazione di FLT3, ma quello assegnato a midostaurina conteneva meno donne (51,7% contro 59,4%; P = 0,04).
I pazienti che hanno fatto un secondo ciclo di terapia di induzione sono risultati più numerosi nel gruppo placebo che non nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale (101 contro 81).
Il follow-up mediano per i pazienti sopravvissuti è stato di 59 mesi.
I pazienti trattati con midostaurina hanno mostrato un’OS significativamente più lunga rispetto ai controlli trattati con il placebo (74,7 mesi contro 25,6 mesi; HR 0,78, IC al 95% 0,63-0,96; P = 0,009). Inoltre, l’OS a 4 anni è risultata del 51,4% nel gruppo trattato con l’inibitore e 44,3% nel gruppo di controllo.
In totale si sono verificati 536 eventi, di cui 298 fallimenti nell’ottenere la remissione completa, 181 ricadute e 57 decessi senza recidiva.
Anche l’EFS mediana è risultata significativamente superiore nel gruppo in trattamento attivo (8,2 mesi contro 3 mesi; (HR = 0,78; IC al 95% 0,66-0,93; P = 0,002).
Il beneficio di OS ed EFS offerto da midostaurina si è visto in tutti e tre i sottogruppi di pazienti con i diversi tipi di mutazioni di FLT3, sia nell'analisi primaria sia in un'analisi in cui sono stati esclusi i dati dei pazienti sottoposti a trapianto.
L’incidenza degli eventi avversi è risultata simile nei diversi gruppi. Più pazienti nel gruppo midostaurina hanno sviluppato anemia di grado 3-5 (92,7% contro 87,8%; P = 0,03) e rash cutaneo (14,1% contro 7,6%; P = 0,008), mentre la nausea è risultata più frequente nel gruppo placebo (9,6% vs 5,6%, P = 0,05).
Nella discussione, Stone e i colleghi ipotizzano che "poiché l'esposizione all'inibitore di FLT3 è stata relativamente breve (durata mediana del trattamento: 3 mesi), è probabile che l'effetto principale dell'inibitore sia stata la riduzione precoce del burden della malattia, sebbene siano possibili altre potenziali spiegazioni”.
Alessandra Terzaghi


R.M. Stone, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New Engl J Med 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1614359.
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