Leucemia mieloide acuta, molto attiva nuova tripletta di 'vecchi' farmaci

Oncologia-Ematologia

Una nuova combinazione di tre 'vecchi' farmaci potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria.

Una nuova combinazione di tre ‘vecchi’ farmaci potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria.

In uno studio di fase 2 appena pubblicato sulla rivista Cancer Research, infatti, una combinazione di basse dosi di clofarabina e citarabina con mitoxantrone (regime CLAM), si è dimostrata molto efficace in questi pazienti, producendo tassi di risposta "inaspettatamente" più alti rispetto a quelli osservati in precedenza con regimi contenenti clofarabina, il tutto con una buona tollerabilità.

Inoltre, scrivono gli autori dello studio, coordinati da Yok-Lam Kwong, dell'Università di Hong Kong, «il regime CLAM è risultato altamente efficace come ponte verso il trapianto allogenico di cellule staminali emapoietiche e questo risultato è stato ottenuto senza una tossicità significativa che abbia compromesso la procedura».

I ricercatori hanno osservato tassi di remissione completa e prolungata elevati anche tra i pazienti che non sono stati sottoposti al trapianto allogenico.
Inoltre, l'efficacia della tripletta non sembra essere influenzata dalla presenza di cariotipi ad alto rischio e specifiche mutazioni genetiche.

Regime altamente efficace e prontamente disponibile
Negli ultimi tempi, osservano Kwong e i colleghi, «il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria si è orientato sempre più verso il targeting di singole mutazioni geniche», ma anche «in questa era di targeting molecolare, il regime CLAM potrebbe ancora avere un suo ruolo».

Questa tripletta «offre il vantaggio di essere un regime altamente efficace, prontamente disponibile, con il quale la mediana della durata della risposta è di 5 mesi, un lasso di tempo significativo per l'organizzazione del trapianto di cellule staminali. Si risparmia tempo prezioso e con questo regime utilizzato come ponte i pazienti possono essere rapidamente portati al trapianto allogenico, che è potenzialmente curativo».

Queste considerazioni sono particolarmente importanti per la realtà asiatica, dove nuovi farmaci target come enasidinib, ivosidinib, gilteritinib e glasdegib, per citarne alcuni, in alcuni Paesi sono difficilmente disponibili.

Lo studio
Lo studio di Kwong e colleghi ha coinvolto 52 pazienti adulti con leucemia mieloide acuta, con un’età mediana 46 anni, la cui malattia si era dimostrata refrattaria alla chemioterapia di induzione di prima linea con l'associazione 3 + 7 daunorubicina/citarabina o che avevano recidivato dopo l’induzione con il regime 3 + 7 e il consolidamento con citarabina ad alto dosaggio.

Tutti i pazienti sono stati trattati con il regime CLAM: clofarabina 30 mg/m2/die, nei giorni 1-5, citarabina 750 mg/m2/die nei giorni 1-5 e mitoxantrone 12 mg/m2/die nei giorni 3– 5.

I pazienti che hanno raggiunto la remissione sono stati poi sottoposti a un massimo di due cicli di consolidamento con il regime CLAM, con un dosaggio ridotto al 50%, somministrati a 6-8 settimane di distanza l’uno dall’altro; i pazienti idonei sono stati poi sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.

Tasso di risposta molto alto
Il tasso di risposta complessiva dopo il primo ciclo di CLAM è stato del 90,4%, con un 69,2% di remissioni complete e un 21,2% di remissioni complete con recupero ematologico incompleto.

Tra i 22 pazienti che hanno raggiunto la remissione completa/remissione completa con recupero ematologico incompleto e che sono stati poi portati al trapianto allogenico, il tasso di sopravvivenza globale a 2 anni (OS) è risultato del 65,8%, quello di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) del 45,7% e quello di sopravvivenza libera da eventi (EFS) del 40,2%.

Tra 25 pazienti non sottoposti al trapianto allogenico, sette sono rimasti in remissione completa continua dopo un follow-up mediano di 13 mesi e 18 hanno avuto una ricaduta, con un esito definito dagli autori «triste».

Le analisi multivariate hanno mostrato che un’OS superiore era associata al raggiungimento della remissione completa dopo il trattamento con la tripletta CLAM (P = 0,005) e dopo il trapianto allogenico (P = 0,005). Inoltre, è emersa un’associazione significativa fra un’RFS e un’EFS superiori e il trapianto allogenico (P < 0,001).

«Sorprendentemente, il raggiungimento della remissione completa dopo il trattamento con la tripletta CLAM e il trapianto allogenico si sono tradotti in un’OS a 2 anni rispettivamente dell'84,3% e 90%», scrivono Kwong e i colleghi, aggiungendo che «le aberrazioni del cariotipo e la presenza di mutazioni genetiche non hanno influenzato le risposte o la sopravvivenza».

Tossicità gestibile
La tossicità della terapia è apparsa gestibile e la tossicità principale è stata quella di tipo ematologico.

«Tutti i casi hanno sviluppato neutropenia di grado 3, trombocitopenia e neutropenia febbrile che hanno richiesto un trattamento empirico con antibiotici. Tuttavia, con una vigorosa terapia di supporto e la somministrazione di G-CSF, nessuno di questi pazienti ha sviluppato complicanze infettive gravi» osservano gli autori.

Altre tossicità non ematologiche sono state lievi e poco frequenti, aggiungono i ricercatori. Non è stata osservata alcuna mortalità correlata al trattamento e nessun paziente ha richiesto un ricovero in terapia intensiva.

Inoltre, scrivono Kwong e i colleghi, «le tossicità sono state gestibili e non hanno compromesso la possibilità di fare successivamente il trapianto allogenico, il quale, eseguito dopo il raggiungimento della remissione completa indotta dal regime CLAM, si è associato a una sopravvivenza eccellente».

Prossimamente, il regime CLAM dovrebbe essere confrontato con gli approcci standard, e in particolare con l’induzione con il regime 7 + 3, specie in pazienti con leucemia mieloide acuta a rischio intermedio ed elevato, in uno studio randomizzato e controllato.

H. Gill, et al. Clofarabine, cytarabine, and mitoxantrone in refractory/relapsed acute myeloid leukemia: High response rates and effective bridge to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cancer Med. 2020; https://doi.org/10.1002/cam4.2865