Leucemia mieloide acuta: nei pazienti anziani buoni risultati da venetoclax e citarabina a bassa dose

Oltre la metą dei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA) non trattata ha ottenuto una remissione rapida e completa dopo trattamento con venetoclax associato a citarabina a basse dosi, come dimostrato dai dati di uno studio clinico a braccio singolo pubblicato sul J Clin Oncology.

Oltre la metà dei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA) non trattata ha ottenuto una remissione rapida e completa dopo trattamento con venetoclax associato a citarabina a basse dosi, come dimostrato dai dati di uno studio clinico a braccio singolo pubblicato sul J Clin Oncology.

Questo schema ha permesso di ottenere una remissione completa con o senza recupero della conta ematica in 44 pazienti su 82, con un tempo mediano alla prima risposta di 1,4 mesi. Inoltre, la durata mediana della risposta è stata di 8,1 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 10,1 mesi.

I pazienti non pretrattati con agenti ipometilanti (HMA) hanno avuto un tasso di risposta più elevato, una maggiore durata della risposta e una migliore sopravvivenza, ha affermato Andrew H. Wei, dell’Alfred Hospital di Melbourne, in Australia.
"Alcuni di questi pazienti possono avere una risposta clinica molto prolungata," ha detto il coautore dello studio, Stephen A. Strickland Jr., del Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville, Tennessee. "Questo è risultato che non vedevamo da un bel po' di tempo in questa popolazione di pazienti."

Alla fine dello scorso anno, l’Fda ha approvato la combinazione venetoclax-citarabina per il trattamento dei pazienti anziani affetti da LMA; i dati dello studio condotto da Wei e Collaboratori facevano parte del dossier presentato per la richiesta dell’indicazione.

LMA e venetoclax
I pazienti con LMA di nuova diagnosi hanno un'età mediana di 68 anni e spesso non sono idonei a ricevere una chemioterapia intensiva: per questo motivo, le opzioni terapeutiche efficaci e meno tossche sono limitare. Anche a causa delle limitate aspettative di successo del trattamento con farmaci a basso dosaggio (come la citarabina a basse dosi), molti pazienti anziani con AML non vengono trattati, hanno notato gli autori.

I membri della famiglia delle cellule B-leucemia/linfoma-2 (come BCL-2, BCL-XL e MCL1) favoriscono la sopravvivenza delle cellule tumorali legandosi e inibendo l’attività di proteine pro-apoptotiche cellulari; in particolare, BCL-2 induce la chemioresistenza e stimola la crescita delle cellule progenitrici e dei blasti leucemici, ha continuato Wei. L’impiego di venetoclax, un inibitore orale di BCL-2 potente e selettivo, in monoterapia ha permesso di ottenere un tasso di risposta oggettivo del 19% nei pazienti con AML pesantemente pretrattati. La resistenza al farmaco può essere mediata da proteine pro-survival, come MCL1, che è inibita però da alcuni farmaci come gli HMA e la citarabina, che hanno un’azione sinergica con il venetoclax nei confronti delle cellule di AML, come dimostrato da studi preclinici. Uno studio clinico preliminare sull’uso di venetoclax associato a un HMA ha mostrato una risposta completa nel 61% in pazienti anziani con AML non pretrattata.

I risultati dello studio
In questa pubblicazione, Wei e collaboratori hanno riportato i risultati di uno studio clinico internazionale multicentrico prospettico di fase Ib/II su pazienti di età ≥ 60 anni con AML non pretrattata. I pazienti sono stati trattati con venetoclax 600 mg/die e citarabina a bassa dose (20 mg/m2 ai giorni 1 e 10 di un ciclo di 28 giorni) per via sottocutanea. Gli outcome principali valutati nella fase di dose-escalation (Ib) erano la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di diverse dosi del farmaco, mentre quelli della fase di estensione (II) erano il tasso di risposta, la durata della risposta e la sopravvivenza globale.

Durante la fase di dose-escalation dello studio, non sono state osservate tossicità dose-limitanti con la dose di 600 mg/giorno, utilizzata poi nella fase II dello studio. La popolazione dello studio trattata con questa dose di farmaco associato o citarabina (n = 82) aveva un'età mediana di 74 anni (range 63-90); il 49% dei pazienti aveva una AML secondaria, il 71% non aveva ricevuto un precedente trattamento con HMA e il 32% aveva un quadro citogenetico sfavorevole.

Una remissione completa è stata ottenuta nel 54% dei pazienti, ma nel 28% dei casi la remissione era accompagnata da un recupero ematologico incompleto. Le percentuali più elevate di risposta completa sono state osservate in pazienti con AML de novo, in pazienti con un quadro citogenetico a rischio intermedio e in quelli non pretrattati con HMA (risposte rispettivamente del 71%, del 63% e del 62%). Inoltre, i pazienti non pretrattati con HMA hanno avuto una durata mediana di risposta di 14,8 mesi e una sopravvivenza globale mediana di 13,5 mesi.

Il grado di risposta clinica ha un importante risvolto sulla sopravvivenza di questi pazienti, Infatti, i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa con o senza recupero ematologico completo hanno avuto una sopravvivenza stimata a 12 mesi del 73%, rispetto al 5% dei pazienti che non hanno avuto risposta. La sopravvivenza a 12 mesi è stata del 100% nei pazienti che hanno avuto una risposta completa con recupero ematologico e del 49% per quelli che hanno avuto una risposta completa con un recupero incompleto. La maggior parte dei pazienti che hanno ottenuto la remissione è diventata indipendente dalla trasfusione.

Considerando la tollerabilità, gli eventi avversi di grado ≥ 3 più comuni erano la neutropenia febbrile (42%), la trombocitopenia (38%) e la riduzione della conta dei globuli bianchi (34%). Gli eventi avversi non ematologici più comuni (tutti i gradi) erano nausea (70%), diarrea (49%), ipopotassiemia (48%) e fatigue (43%).

Gli Autori hanno riferito che 45 pazienti hanno interrotto il trattamento con venetoclax per la comparsa di eventi avversi, molto spesso nel periodo tra i cicli di trattamento a causa di un ritardo nel recupero della conta dei neutrofili e delle piastrine. In 6 pazienti la dose di venetoclax è stata ridotta soprattutto a causa della comparsa di trombocitopenia.

Il commento degli sperimentatori
Nel corso della discussione, gli Autori hanno focalizzato il problema della gestione dei pazienti anziani con LMA: “L’ottimizzazione del trattamento in que4sti pazienti è problematico: infatti la chemioterapia intensiva causa una maggiore incidenza di eventi avversi e complicanze negli anziani poiché di solito hanno uno scarso performance status e numerose comorbilità. Inoltre, è noto che i pazienti anziani con una citogenetica sfavorevole, un cariotipo monosomico o una LMA secondaria hanno un outcome sfavorevole dopo chemioterapia intensiva, mentre le terapie a bassa intensità hanno un ruolo soprattutto palliativo.”

Commentando i risultati di questo studio, Strickland ha affermato che i risultati sono "impressionanti" e molto simili a quelli ottenuti con la chemioterapia intensiva. "I risultati con venetoclax associato ai farmaci ipometilanti sono altrettanto buoni o forse anche migliori di alcuni approcci intensivi", ha detto Strickland. "La domanda che ora dobbiamo porci è se dobbiamo cambiare il nostro approccio terapeutico e utilizzare prima la terapia a basso dosaggio in questa popolazione di pazienti".

"Questa è ovviamente una questione molto controversa e non abbiamo studi di confronto diretto tra opzioni di trattamento meno intensive e più intensive. Penso che il prossimo passo sia quello di cercare di capire se possiamo fare altrettanto bene con uno schema a bassa intensità o di identificare il ruolo o la popolazione più adatta per una terapia meno intensiva".

Le conclusioni dello studio sono le seguenti: “L’associazione a base di venetoclax e citarabina a basse dosi è ben tollerata e permette di ottenere alte percentuali di remissione clinica in pazienti con AML non pretrattata e non candidabili al trattamento con chemioterapia intensiva. L'elevata percentuale di remissione clinica, la bassa mortalità precoce, la rapida induzione della remissione e la durata della remissione rendono questa associazione a base di venetoclax un'opzione terapeutica attraente e innovativa per i pazienti anziani non candidabili alla chemioterapia intensiva".


Bibliografia
Wei AH, et al "Venetoclax combined with low-dose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia: Results from a phase Ib/II study" J Clin Oncol 2019; DOI: 10.1200/JCO.18.01600.