Una chemioterapia combinata basata sulla somministrazione sequenziale di metotrexate (MTX) e asparaginasi si è dimostrata efficace come terapia di salvataggio in un piccolo studio retrospettivo su 15 pazienti pediatrici con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria alle cure, trattati presso il St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis.

Il trattamento è stato ben tollerato anche nei pazienti pesantemente pretrattati con una terapia di prima linea o una terapia di salvataggio in contemporanea.
Anche se i recenti approcci terapeutici adattati in base al rischio (ad esempio, l'uso di citarabina, antracicline ed etoposide) e il miglioramento della terapia di supporto hanno aumentato i tassi di sopravvivenza della LMA in età pediatrica fino ad arrivare al 70% , in una quota di pazienti che può sfiorare il 40% si hanno ancora recidive o una refrattarietà alle terapie.

Dopo una ricaduta, gli ostacoli principali diventano il rischio di cardiomiopatia indotta dalle antracicline e la resistenza agli agenti chemioterapici, per cui il tasso di sopravvivenza scende a circa il 30%, anche con l'uso di nuovi agenti come l’analogo della deossiadenosina e con il trapianto di cellule staminali del midollo.

Lo studio appena pubblicato, coordinato da Hiroto Inaba, del dipartimento di oncologia del St. Jude Hospital, ha valutato retrospettivamente l’efficacia di un regime terapeutico basato sull’attività antileucemica sinergica dimostrata in vitro dalla combinazione in sequenza dei due farmaci. "Inoltre" scrivono gli autori, "l'inibizione della timidilato sintetasi da parte del MTX e il sostanziale effetto citotossico dell’asparaginasi nelle cellule leucemiche monoblastiche hanno suggerito una possibile efficacia della combinazione in questo particolare sottotipo di leucemia mieloide acuta”.

Gli autori hanno trattato 15 pazienti in media di 10,5 anni (range 1,1-18,5 anni) affetti da LMA recidivante o refrattaria, trattati in precedenza con una terapia di prima linea, una chemioterapia di salvataggio o un trapianto di staminali del midollo. I partecipanti sono stati trattati in modo sequenziale con MTX endovena, seguito da asparaginasi per via intramuscolare o endovenosa 24 ore dopo. Il ciclo è stato ripetuto ogni 7-10 giorni.

Gli autori hanno poi sottoposto i pazienti a un emocromo completo, ai test di laboratorio (tra cui quelli di funzionalità epatica, renale e pancreatica) e all’esame obiettivo con cadenza almeno settimanale. La terapia tripla intratecale (MTX, idrocortisone e citarabina) e la profilassi antibiotica o antifungina sono state assegnate a discrezione del medico curante.
Nei 15 pazienti sono stati somministrati in totale 93 cicli di MTX più asparaginasi, di cui 75 in ambulatorio. Tre sono stati trattati con 60 mg/m2 di MTX, cinque con 100 mg/m2 e sei con 120 mg/m2, mentre uno è stato trattato con dosaggi crescenti, iniziando con 60 mg/m2 e salendo successivamente di 20 mg/m2 fino ad arrivare a 100 mg/m2.

Sei pazienti hanno risposto al trattamento (tre hanno avuto una remissione morfologica completa con un recupero incompleto dell’emocromo, due hanno avuto una remissione parziale, uno ha avuto una stabilizzazione della malattia per 16 mesi) e quattro sono ancora vivi. Tre dei sei responder avevano una leucemia monoblastica e hanno anche sviluppato anche una sindrome da lisi tumorale.
Le percentuali di sopravvivenza globale a 1 e 2 anni sono state, rispettivamente, del 35,6% e 17,8%. L'evento avverso più comune è stato un aumento temporaneo delle transaminasi (in nove pazienti), mentre due pazienti hanno sviluppato pancreatite e solo due hanno avuto episodi di neutropenia febbrile.

Un potenziale beneficio aggiuntivo del regime testato è di essere "più accessibile e disponibile rispetto ai nuovi regime a base di analoghi nucleosidici (ad esempio, clofarabina con o senza citarabina), anche nei Paesi con risorse limitate" scrivono gli autori

"Si tratta di uno studio interessante che suggerisce la possibilità che la somministrazione sequenziale di MTX e asparaginasi possa rappresentare un approccio utile per il trattamento dei pazienti pediatrici con leucemia mieloide acuta refrattari alle cure o in ricaduta" ha commentato Leonidas C. Platanias, vice direttore del Robert H . Lurie Comprehensive Cancer Center e professore di oncologia presso la Northwestern University di Chicago. "Anche se lo studio è piccolo, i risultati sono incoraggianti e meritano di essere approfonditi ulteriormente in un gruppo più ampio di pazienti” ha aggiunto l’oncologo.

J. Buaboonnam, et al. Sequential administration of methotrexate and asparaginase in relapsed or refractory pediatric acute myeloid leukemia. Pediatric Blood & Cancer 2013; doi: 10.1002/pbc.24470
leggi