Leucemia mieloide acuta pediatrica, risposta a gemtuzumab legata all'espressione di CD33

Il trattamento con gemtuzumab ozogamicin sembra ridurre in modo significativo il rischio di recidiva e prolungare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei pazienti pediatrici affetti da leucemia mieloide acuta che presentano un'espressione elevata di CD33, stando ai risultati di uno studio da poco uscito sul Journal of Clinical Oncology.

Il trattamento con gemtuzumab ozogamicin sembra ridurre in modo significativo il rischio di recidiva e prolungare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei pazienti pediatrici affetti da leucemia mieloide acuta che presentano un’espressione elevata di CD33, stando ai risultati di uno studio da poco uscito sul Journal of Clinical Oncology.

Tuttavia, i pazienti con una bassa espressione di CD33 non hanno ottenuto lo stesso beneficio clinico dal farmaco.

Gemtuzumab ozogamicin ha come bersaglio l’antigene CD33, che è espresso dai blasti della leucemia mieloide acuta, spiegano gli autori nell’introduzione. Anche se vari studi, sia sul bambino sia sull’adulto, hanno dimostrato che gemtuzumab ozogamicin offre un beneficio, pochi hanno valutato la correlazione tra risposta al farmaco ed espressione dell’antigene CD33.

Per questo motivo, i ricercatori, guidati da Jessica A. Pollard, del Maine Children’s Cancer Center di Scarborough, nel Maine, hanno provato a valutare in che modo l’espressione di CD33 influenzi la risposta al farmaco nei bambini con leucemia mieloide acuta.

La Pollard e i colleghi hanno quantificato prospetticamente i livelli di espressione di CD33 in 825 pazienti pediatrici arruolati nello studio AAML0531 del Children’s Oncology Group (COG), nel quale i partecipanti, bambini con leucemia mieloide acuta de novo, sono stati trattati con la chemioterapia standard da sola o in combinazione con gemtuzumab ozogamicin il giorno 6 dell’induzione e il giorno 7 dell’intensificazione.

I ricercatori hanno utilizzato la citometria a flusso per determinare l’intensità media di fluorescenza (MFI) di CD33 nelle cellule progenitrici mieloidi e poi hanno diviso il campione in quattro quartili sulla base del grado di espressione dell’antigene. i livelli di CD33 variavano da una MFI mediana di 34,62 (range 2,68-67) nel primo quartile (di 208 pazienti) a una MFI mediana di 435,9 (range 29,6-1,351) nel quarto quartile (di 206 pazienti).

L'aggiunta di gemtuzumab ozogamicin alla chemioterapia non ha migliorato le percentuali di risposta completa nei pazienti con l'espressione più bassa di CD33 (75% contro 73%). Tuttavia, le percentuali di remissione completa alla fine della prima induzione sono apparse significativamente più alte nei pazienti con l’espressione più alta di CD33 trattati con gemtuzumab ozogamicin (77% contro 68%; P = 0,012).

Il gruppo con l’espressione più bassa dell’antigene, inoltre, non ha alcun mostrato beneficio dell’aggiunta di gemtuzumab ozogamicin per quanto riguarda il tasso di rischio di recidiva (RR) a 5 anni dalla fine dell’induzione (36% contro 34%) o l’EFS a 5 anni dall'ingresso nello studio (53% contro 58%).

Tuttavia, i pazienti del secondo, del terzo e dell’ultimo quartile (in tutto 617) assegnati a gemtuzumab ozogamicin hanno mostrato una riduzione significativa del tasso di RR a 5 anni (32% contro 49%; P < 0,001) e un’EFS a 5 anni superiore (53% contro 41%; P = 0,005).

Questa differenza di effetto si è mantenuta in tutti i gruppi di rischio; in particolare, tutti i pazienti con una bassa espressione di CD33 hanno ottenuto risultati simili a prescindere dall’esposizione a gemtuzumab ozogamicin, mentre l'aggiunta del farmaco alla chemioterapia ha ridotto l’RR a 5 anni e aumentato la DFS a 5 anni sia nei pazienti a a basso rischio (RR = 13% contro 35% con P = 0,001; DFS = 79% contro 59% con P = 0,007), sia in quelli a rischio intermedio (RR = 44% contro 57% con P = 0,044; DFS = 51% contro 40%) sia in quelli ad alto rischio (RR =  40% contro 73%; P = 0,016; DFS = 47% vs. 28%).

Un limite dello studio, riconoscono i ricercatori, consiste nel non aver determinato una soglia specifica di espressione di CD33 per la risposta a gemtuzumab ozogamicin.

"Questo studio è significativo, in quanto è il primo, per quanto ne sappiamo, a dimostrare, nel contesto di un ampio studio randomizzato sulla leucemia mieloide acuta pediatrica, che la terapia con gemtuzumab ozogamicin è improbabile abbia benefici clinici nei pazienti che presentano una bassa espressione di CD33" scrivono gli autori. "Al contrario, nei pazienti con un’espressione elevata di CD33, gemtuzumab ozogamicin sembra migliorare in modo significativo la risposta libera da malattia in tutti i gruppi a rischio. Dato l'accesso commerciale limitato a gemtuzumab ozogamicin, sono necessari ulteriori studi su nuovi agenti anti-CD33 nella leucemia mieloide acuta pediatrica" concludono, infine, la Pollard e i colleghi.

J.A. Pollard, et al. CD33 Expression and Its Association With Gemtuzumab Ozogamicin Response: Results From the Randomized Phase III Children’s Oncology Group Trial AAML0531. J Clin Oncol. 2016; doi:10.1200/JCO.2015.62.6846.
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