Leucemia mieloide acuta, per CPX-351 conferme di efficacia anche nella 'real life'.#ASH19

Oncologia-Ematologia

Il farmaco chemioterapico CPX-351, una formulazione liposomiale di citarabina e daunorubicina in dose fissa, Ŕ efficace e sicuro nei pazienti di nuova diagnosi con leucemia mieloide acuta correlata alla terapia (t-AML) o leucemia mieloide acuta con alterazioni correlate a mielodisplasia (MRC-AML) anche nella 'real life', la pratica clinica quotidiana, e non solo negli studi clinici.

Il farmaco chemioterapico CPX-351, una formulazione liposomiale di citarabina e daunorubicina in dose fissa, è efficace e sicuro nei pazienti di nuova diagnosi con leucemia mieloide acuta correlata alla terapia (t-AML) o leucemia mieloide acuta con alterazioni correlate a mielodisplasia (MRC-AML) anche nella ‘real life’, la pratica clinica quotidiana, e non solo negli studi clinici.

La conferma arriva da uno studio retrospettivo francese presentato a Orlando, in Florida, durante l’ultima edizione del congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH)

CPX-351, che cos’è e come agisce
Sviluppato dall’azienda irlandese Jazz Pharmaceuticals, CPX-351 è una formulazione liposomiale dei due agenti chemioterapici citarabina e daunorubicina incapsulati secondo un rapporto molare 5:1, rapporto che sia in vitro sia in vivo ha dimostrato di massimizzare l’attività antitumorale.

Dopo l’infusione endovenosa, i liposomi di CPX-351 mostrano un’emivita plasmatica prolungata. Dati sul modello animale hanno dimostrato che questi liposomi si accumulano e permangono in concentrazione elevata nel midollo osseo, dove vengono inglobati in via preferenziale dalle cellule leucemiche con un processo di fagocitosi attiva; dopo l’internalizzazione, i liposomi vanno incontro a degradazione, rilasciando daunorubicina e citarabina nell’ambiente intracellulare e consentendo ai due agenti di svolgere la loro attività antineoplastica in modo sinergico.

Il farmaco è stato recentemente approvato sia dalla Food and Drug Administration sia dalla European Medicines Agency proprio per i pazienti con t-AML o MRC-AML, due sottotipi di leucemia mieloide acuta ad alto rischio, caratterizzati da una prognosi molto sfavorevole e possibilità di sopravvivenza inferiori rispetto agli altri sottogruppi.

Dal 18 giugno scorso il farmaco è disponibile anche in Italia, dove ogni anno si contano circa 800 nuovi casi di t-AML e AML-MRC, in quanto l’Aifa gli ha concesso il suo via libera, riconoscendone anche l’innovatività terapeutica.

CPX-351, infatti, è la prima opzione di trattamento chemioterapico introdotta negli ultimi 40 anni specificamente per i pazienti adulti con t-AML o MRC-AML, una popolazione che risponde meno delle altre alle attuali terapie per la leucemia mieloide acuta, ed è la prima chemioterapia ad aver dimostrato un significativo vantaggio di sopravvivenza globale (OS) rispetto all'attuale standard di trattamento, la chemioterapia 7 + 3, in uno studio di fase 3 su pazienti adulti con t-AML o MRC-AML di nuova diagnosi.

Lo studio francese
Nello studio presentato all’ASH, che ha coinvolto 11 centri francesi, gli autori hanno voluto analizzare l'efficacia e la sicurezza di CPX-351 in un contesto di vita reale, valutando anche l'impatto delle mutazioni sulla risposta e la malattia minima residua (MRD) nei pazienti che hanno risposto al trattamento.

I ricercatori hanno raccolto retrospettivamente dati clinici, biologici e relativi alla terapia di pazienti trattati con CPX-351 presso questi centri. In 71 pazienti (l’85%), al momento della diagnosi, è stato eseguito un sequenziamento di ultima generazione (NGS) su 19 geni e, tra coloro che avevano risposto al trattamento in modo completo (con o senza recupero ematologico), in 29 (il 35%) si è valutata la presenza o meno di malattia minima residua (MRD), misurata mediante citometria a flusso o NGS.

Più di metà dei pazienti con rischio genetico sfavorevole
Al momento dell’ultima analisi dei dati, risultavano inclusi nello studio 84 pazienti che erano stati trattati con CPX-351, di cui 44 di sesso maschile e con un'età mediana di 66 anni (range: 20-83).

Il 29% dei pazienti aveva una MRC-AML, il 32% una leucemia derivata da una precedente sindrome mielodisplastica (MDS-AML), l’8% una leucemia derivata da una precedente leucemia mielomonocitica cronica (CMML-AML) e il 28% una t-AML.
Sedici pazienti (il 19%) erano stati trattati in precedenza con farmaci ipometilanti (HMA) al momento della diagnosi di sindrome mielodisplastica, prima dell'evoluzione verso la leucemia.

Il rischio genetico, secondo la classificazione ELN 2017, era favorevole in due pazienti (2%), intermedio in 33 (39%) e sfavorevole in 48 (57%). Inoltre, il 36% dei pazienti presentava un cariotipo complesso e il 28% un cariotipo monosomico.
I geni mutati più frequentemente sono risultati RUNX1 (28%), ASXL1 (24%), TET2 (23%), TP53 (21%), DNMT3A (18%), SRSF2 (15%), FLT3-ITD (13%), CBL (10%), WT1 (10%) e EZH2 (10%).

Tasso di risposte elevato, anche con mutazioni genetiche sfavorevoli
Dopo l'induzione, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato pari al 61% e 49 pazienti (il 58%) hanno risposto in modo completo, due (il 3%) in modo completo, ma con recupero ematologico incompleto, e cinque (il 6%) in modo parziale.
Tra 29 pazienti con risposta completa nei quali si è valutata l’MRD al momento del primo consolidamento, il 55% aveva una MRD inferiore a 10-3.

Un trattamento precedente con HMA e la presenza del cariotipo monosomiale sono risultati fattori predittivi di un ORR significativamente inferiore (P = 0,001 e P = 0,009, rispettivamente); invece, molto importante, nei sottogruppi con prognosi più sfavorevole in base alla stratificazione del rischio secondo la classificazione ELN 2017, come quelli con mutazioni di TP53, ASXL1, RUNX1 ed EVI1, la presenza di tali alterazioni genetiche non si è associata a tassi di risposta al trattamento con CPX-351 inferiori rispetto a quelli dei pazienti non mutati.

«CPX-351 annulla l’effetto della prognosi sfavorevole associata a mutazioni definite sfavorevoli nella stratificazione del rischio secondo la classificazione ELN 2017» scrivono nelle loro conclusioni gli autori, guidati da Edmond Chiche, del Dipartimento di Ematologia dell’Università della Costa Azzurra di Nizza.

Un paziente su tre ha potuto fare il trapianto
Al momento dell’ultima analisi, con follow-up mediano di 6,7 mesi, 28 pazienti (il 33%) aveva potuto procedere con il trapianto allogenico di cellule staminali e in questo sottogruppo l’OS mediana è risultata significativamente migliore rispetto a quella dei pazienti non trapiantati (non ancora raggiunta contro 6,7 mesi; P < 0,001).

«L'alto tasso di risposta completa, con una bassa percentuale di MRD-positività, si confronta favorevolmente con i risultati riportati in precedenza con il regime 7 + 3 nei pazienti anziani con prognosi sfavorevole e potrebbe spiegare il risultato favorevole osservato nei pazienti che hanno potuto sottoporsi al trapianto» concludono Chiche e i colleghi.

Sicurezza confermata anche nella ‘real life’
I dati ottenuti finora nello studio confermano anche la sicurezza di CPX-351 nella popolazione studiata, nella ‘real life’.
Il tasso di mortalità precoce è risultato del 5% a 30 giorni e del 7% a 60 giorni.

Solo otto pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di una tossicità ematologica prolungata. Il tempo mediano di recupero dei neutrofili (> 0,5 G/l) e di recupero piastrinico (> 20G/l) dopo l'induzione è stato rispettivamente di 30 giorni (range: 0-78) e 27 giorni (range: 0-77).

Nel complesso, 81 pazienti (il 96%) hanno manifestato almeno un evento avverso di grado 3 o superiore, tra cui 76 (il 90%) che hanno sviluppato una neutropenia febbrile.

Gli eventi avversi più frequenti sono stati la nausea (31%), la polmonite (27%), il rash (18%) la mucosite (14%) e l’alopecia (12%).

E. Chiche, et al. CPX-351 Induces Deep Response and Suppress the Impact of Poor Prognosis Mutations (TP53, ASXL1, RUNX1 and EVI1) Defined By ELN-2017 in t-AML and MRC AML: A Report from a Multicentric French Cohort. ASH 2019; abstract 1355.
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