Leucemia mieloide acuta, promettente l'aggiunta di pembrolizumab dopo citarabina ad alto dosaggio

In pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria, l'aggiunta dell'anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab dopo il trattamento con citarabina ad alto dosaggio (HiDAC) appare sicura e fattibile e mostra un'efficacia promettente, stando ai primi risultati di uno studio multicentrico di fase II presentato al meeting Acute Leukemia Forum, a Newport Beach.

In pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria, l'aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab dopo il trattamento con citarabina ad alto dosaggio (HiDAC) appare sicura e fattibile e mostra un'efficacia promettente, stando ai primi risultati di uno studio multicentrico di fase II presentato al meeting Acute Leukemia Forum, a Newport Beach.

La percentuale di risposta complessiva (ORR) a questo nuovo approccio terapeutico in 19 pazienti valutabili (dei 20 arruolati fino ad oggi) è risultata del 42%; sette pazienti (il 37%) hanno ottenuto una risposta completa o una risposta completa con recupero ematologico incompleto e uno (il 5%) ha ottenuto una risposta parziale.

"Cinque pazienti hanno continuato a fare una terapia di mantenimento con pembrolizumab e, cosa più importante, quattro hanno potuto sottoporsi al trapianto allogenico di cellule staminali" ha spiegato il primo autore del lavoro Joshua Zeidner del Lineberger Comprehensive Cancer Center presso l'Università della Carolina del Nord di Chapel Hill.

Tra i pazienti che hanno potuto fare il trapianto allogenico ve n’erano tre che avevano ottenuto una risposta completa e uno dei cinque che avevano fatto il mantenimento con pembrolizumab. Quest’ultimo è stato sottoposto al trapianto dopo due cicli dell’anticorpo, tre hanno recidivato dopo aver mostrato una risposta completa all’anti PD-1 con una durata mediana di 2,8 mesi e il quinto inizialmente ha raggiunto una risposta parziale e poi ha ottenuto una stabilizzazione della malattia per 12 cicli, prima di mostrare segni di progressione.

Le analisi preliminari sui primi sei pazienti, di cui tre con risposta completa e tre non responder, hanno mostrato una maggiore diversità post-trattamento del repertorio del recettore delle cellule T rispetto al basale nelle cellule T CD8+ del sangue periferico nei pazienti con risposta completa rispetto ai non-responder. Ciò suggerisce che la diversità delle cellule T al basale è un biomarker promettente per la risposta al blocco del checkpoint immunitario PD-1, ha osservato Zeidner.

Questo checkpoint sopprime l'attivazione del sistema immunitario e il pathway di PD-1 viene sfruttato dalle cellule della leucemia mieloide acuta per eludere la sorveglianza immunitaria, ha spiegato l’autore.

Inoltre, ha aggiunto, è stato dimostrato che il blocco di PD-1 ha effetti antileucemici in vivo, che nei pazienti con leucemia mieloide acuta al momento della diagnosi si riscontra l’espressione di diversi recettori coinibitori (che persiste nella leucemia mieloide acuta refrattaria) e che il ligando di PD-1 è sovraregolato nei blasti della leucemia mieloide, in particolare nella malattia recidivata o refrattaria.

Sulla base di questi presupposti, Zeidner e i colleghi hanno ipotizzato che inibendo PD-1 con pembrolizumab dopo la chemioterapia di salvataggio con HiDAC si possa stimolare una risposta immunitaria antileucemica mediata dalle cellule T e migliorare l’efficacia nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria.

Lo studio presentato al convegno è ancora in corso e dovrebbe arruolare in tutto 37 pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria (l'età media dei primi 20 arruolati è di 54 anni). I partecipanti al di sotto dei 60 anni sono trattati con HiDAC 2 g/m2 per via endovenosa ogni 12 ore nei giorni 1-5 e quelli sopra i 60 anni con 1,5 g/m2 ogni 12 ore nei giorni 1-5. In entrambi i gruppi di età, il trattamento con HiDAC è seguito da quello con pembrolizumab 200 mg per via endovenosa il giorno 14.

Nel complesso, i pazienti che rispondono vengono trattati con pembrolizumab 200 mg per via endovenosa come terapia di mantenimento ogni 3 settimane per un massimo di 2 anni fino alla ricaduta o alla progressione e prima o dopo la fase di mantenimento i pazienti sono autorizzati a procedere al trapianto di cellule staminali.

Zeidner ha riferito che si stanno effettuando anche un certo numero analisi correlate, tra cui misurazioni ripetute mediante citometria a flusso sul sangue periferico e sul midollo osseo e analisi della clonalità del recettore delle cellule T, per cercare biomarcatori predittivi della risposta.

La popolazione dello studio fino ad oggi è rappresentata da un sottogruppo di pazienti con leucemia mieloide acuta relativamente giovane e ad alto rischio; lo stato di rischio genetico secondo la Europena LeukemiaNet-2017 era favorevole solo in tre dei primi 20 pazienti arruolati (15%), intermedio in sette (il 35%) e sfavorevole in 10 (il 50%).

Il trattamento è risultato ben tollerato e le tossicità sono rare e gestibili. "Nel complesso, non si sono manifestate tossicità inaspettate" ha detto l’autore.

Le tossicità complessive più comuni sono state la neutropenia febbrile, sviluppatasi nel 70% dei pazienti, la transaminite (compreso un caso di grado 3), nel 50%, l’iperbilirubinemia, nel 35%, e l’affaticamento, un aumento della fosfatasi alcalina e il rash cutaneo, nel 25% dei casi ciascuno.

C’è urgente necessità di nuove terapie per la leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria e questi primi risultati hanno dimostrato la sicurezza e la fattibilità dell'aggiunta di pembrolizumab dopo la chemioterapia con HiDAC nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria, ha detto Zeidner.

La scoperta preliminare che l'ampliamento del repertorio immunitario, che può aver luogo attraverso l'aumento delle risposte delle cellule T al di là delle risposte virali endogene, è risultato associato a una risposta completa è particolarmente incoraggiante, ha sottolineato l’autore. I ricercatori, ha aggiunto, sperano ora di determinare i fattori predittivi di risposta al blocco del checkpoint immunitario nei pazienti con leucemia mieloide acuta attraverso un approccio globale alla scoperta di un biomarcatore immunitario.