Oncologia-Ematologia Congresso EHA 2020

Leucemia mieloide acuta, promettenti i primi dati di SEL24/MEN1703, doppio inibitore orale delle chinasi PIM/FLT3. #EHA2020

Il trattamento con SEL24/MEN1703, un doppio inibitore orale delle chinasi PIM/FLT3, in fase di sviluppo per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) ha dato risultati promettenti nella fase di dose escalation dello studio di fase 1/2 DIAMOND, attualmente in corso.

Il trattamento con SEL24/MEN1703, un doppio inibitore orale delle chinasi PIM/FLT3, in fase di sviluppo per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) ha dato risultati promettenti nella fase di dose escalation dello studio di fase 1/2 DIAMOND, attualmente in corso.

I dati sono stati presentati al convegno annuale della European Hematology Association (EHA), quest’anno in forma virtuale a causa dell’emergenza Covid-19, forniscono un razionale per la prosecuzione dello studio clinico con la fase di espansione della coorte.

Il razionale dello studio
Le chinasi PIM, una classe di chinasi serina/treonina, sono ritenute tra i principali driver di resistenza agli inibitori di FLT3 e la loro inibizione ha dimostrato di ripristinare la sensibilità a questi agenti.
SEL24/MEN1703, un doppio inibitore delle chinasi PIM/FLT3, ha dimostrato di essere attivo sia nelle cellule della leucemia mieloide acuta primaria sia in linee cellulari di leucemia mieloide acuta, indipendentemente dallo stato di FLT3.

Questi dati forniscono il razionale per la conduzione di studi clinici su SEL24/MEN1703 in pazienti affetti da della leucemia mieloide acuta, indipendentemente dallo stato di FLT3.

Lo studio DIAMOND
Lo studio DIAMOND è un trial di fase 1/2, il primo sull’uomo con SEL24/MEN1703, condotto in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria, nonché pazienti non trattati in precedenza, non candidabili alla chemioterapia.

I pazienti potevano essere arruolati indipendentemente dallo stato di FLT3 e dal fato che fossero già stati esposti a inibitori di FLT3, mentre erano esclusi dall’arruolamento i pazienti trattati in precedenza con inibitori di PIM.
SEL24/MEN1703 è stato somministrato per via orale in cicli di 21 giorni, con 14 giorni di trattamento seguiti da 7 giorni di pausa, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Gli obiettivi principali della parte di dose escalation dello studio erano l'identificazione delle tossicità dose-limitanti, la determinazione della dose massima tollerata e della dose raccomandata per la successiva fase 2 dello studio, nonché la caratterizzazione farmacocinetica di SEL24/MEN1703.

I risultati dello studio
All'11 febbraio 2020, erano stati trattati 25 pazienti con una tra sei diverse dosi del farmaco (25, 50, 75, 75, 100, 125, 150 mg).

L'età mediana dei partecipanti era di 68 anni (range: 25-84). Complessivamente, 14 pazienti (il 56%) avevano una leucemia mieloide acuta non de novo e 11 (il 44%) una leucemia mieloide acuta primaria refrattaria, mentre i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante erano 11 (il 44%) e quelli non trattati in precedenza due (l’8%). Inoltre, 10 pazienti (il 40%) avevano un cariotipo sfavorevole, mentre cinque (il 20%) presentavano una duplicazione tandem interna di FLT3 (FLT3-ITD).
I pazienti erano già stati sottoposti a una mediana di due cicli di terapia (range: 1-8).

Profilo di sicurezza accettabile
In questa fase di dose escalation dello studio, SEL24/MEN1703 ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile fino alla dose raccomandata, che è stata fissata in 125 mg al giorno, dal momento che con 15 mg tre pazienti su quattro hanno sviluppato una tossicità dose-limitante.

Gli eventi avversi gravi più frequenti manifestati durante il trattamento sono stati neutropenia febbrile (28%), sepsi (16%) e polmonite (12%). Gli eventi avversi di grado ≥3 manifestati durante il trattamento più frequenti sono stati riduzione della conta dei neutrofili (40%), neutropenia febbrile e trombocitopenia (32%) e anemia (24%).

Due risposte obiettive
Due pazienti hanno ottenuto una risposta obiettiva: una remissione completa (CR) alla dose di 75 mg entro il ciclo 5 in un paziente di 81 anni con DNMT3A/IDH2 mutati, il cui tumore aveva progredito dopo un trattamento con enasidenib; una CR con recupero ematologico incompleto (CRi) alla dose di 125 mg entro il ciclo 5 in un paziente di 75 anni, con sindrome mielodisplastica precedente e con ASXL1/EZH2 mutati, che aveva presentato una ricaduta di malattia dopo la chemioterapia standard.

I dati di farmacocinetica
I dati di farmacocinetica hanno evidenziato che l'esposizione a SEL24/MEN1703 tende ad aumentare con l'aumentare delle dosi in modo leggermente più che proporzionale alla dose.
Il Tmax è stato raggiunto dopo 4-6 ore dalla somministrazione del farmaco e l'emivita terminale è risultata di ~ 40 ore.
La fase di espansione dello studio valuterà ulteriormente l'attività del farmaco come agente singolo e il profilo di sicurezza.

SEL24/MEN1703
SEL24/MEN1703, un doppio inibitore orale delle chinasi PIM/FLT3 in sviluppo per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA). L’unicità del profilo della molecola è dovuta alla sua abilità di inibire sia le chinasi PIM, importanti nella regolazione del ciclo cellulare, della sopravvivenza cellulare e nella tumorigenesi, che la chinasi FLT3, enzima implicato nella formazione e progressione della leucemia mieloide acuta. Ad oggi, nessun’ altra molecola agisce inibendo entrambe le chinasi.

S.Solomon, et al. Results of the dose escalation part of DIAMOND trial (CLI24-001): first in human study of SEL24/MEN1703, a dual PIM/FLT3 kinase inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia. EHA 2020; abstract EP604.
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