Leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria: risposte durature con ivosidenib. #ASCO2018

L' inibitore orale sperimentale dell'enzima IDH1 mutato ivosidenib ha portato a un tasso di risposta globale (ORR) pari al 41,6% nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria DH1 positiva in uno studio di fase I presentato al convegno annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago e pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.

L’inibitore orale sperimentale dell’enzima IDH1 mutato ivosidenib ha portato a un tasso di risposta globale (ORR) pari al 41,6% nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria DH1 positiva in uno studio di fase I presentato al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago e pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.

Nello studio, una dose giornaliera da 500mg del farmaco ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 8,2 mesi, una remissione completa (CR) o una remissione completa con un parziale recupero ematologico (CRh) del 30,4% e un tasso di remissione completa del 21,6%. L’endpoint principale di efficacia era la CR o la CRh.

"In questa popolazione di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria IDH-positiva, ivosidenib è stata in grado di ottenere risposte durature", ha spiegato l'autore principale dello studio Daniel A. Pollyea, del Cancer Center dell'Università del Colorado. "Per la prima volta, abbiamo osservato una sopravvivenza globale mediana di 18,8 mesi nei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa".

Dei 258 pazienti con mutazioni di IDH1 arruolati nello studio, 179 avevano una malattia recidivante o refrattaria.

La durata mediana della risposta per i pazienti che avevano ottenuto una CR era 10,1 mesi (IC 95%, 6,5-22,2) e 8,2 mesi (IC 95%, 5,6-12,0) per i pazienti che avevano ottenuto una CR o una CRh. La durata mediana della risposta per tutti i pazienti che avevano risposto era di 6,5 mesi (IC 95%, 5,5-10,1). Tra i pazienti che avevano ottenuto una CR o una CRh, il 21% (7) non presentava mutazioni IDH1 residue rilevabili.
Gli eventi avversi più comuni (AE) di qualsiasi grado erano diarrea (33,5%), leucocitosi (31,3%), nausea (31,3%), neutropenia febbrile (29,1%) e affaticamento (28,5%).

Leucocitosi di grado ≥ 3 è stata riportata da 14 pazienti (8%) ed è stata gestita con idrossiurea in tutti i casi. Diciotto pazienti (10%) hanno mostrato un prolungamento del tratto QT ≥3, senza decessi. Inoltre, 19 pazienti (10,6%) hanno presentato la sindrome da differenziazione legata all'inibitore IDH (IDH-DS), di qualsiasi grado. IDH-DS di grado ≥3 è stata osservata in 9 pazienti (5%). Tale sindrome è stata gestita con corticosteroidi e diuretici, e nessun caso ha portato a una riduzione della dose, del trattamento o alla morte.
"La maggior parte di questi pazienti ha avuto una risposta, quindi il messaggio è che la terapia di supporto e il trattamento continuo possono consentire ai pazienti con  IDH-DS di ottenere una risposta", ha spiegato Pollyea.

Ivosertib è un potente inibitore orale selettivo e reversibile dell’enzima IDH1 (isocitrato deidrogenasi 1) mutato.

Le mutazioni IDH1 si verificano nel 6 -10% dei pazienti con leucemia mieloide acuta e le mutazioni in IDH1 e IDH2 sono spesso presenti in pazienti con malattia recidivante/refrattaria. Nell'agosto 2017, l’Fda ha approvato l'inibitore di IDH2 enasidenib come trattamento per i pazienti con leucemia mieloide acuta IDH2-mutata recidivante o refrattaria in base ai risultati di uno studio di fase I/II.

Altri studi stanno valutando l'uso di ivosidenib in pazienti con leucemia mieloide acuta e con altre neoplasie ematologiche avanzate.

"Questa terapia orale è stata in grado di sradicare completamente l’evidenza del clone IDH1 nel 23% dei pazienti che avevano raggiunto una risposta completa. Questo dato era correlato con i migliori esiti clinici", ha concluso Pollyea.

Pollyea DA, Dinardo CD, de Botton S, at al. Ivosidenib (IVO; AG-120) in mutant IDH1 relapsed/refractory acute myeloid leukemia (R/R AML): Results of a phase 1 study. J Clin Oncol.2018;36(suppl_abstr 7000).

DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable remissions with ivosidenib in IDH1-mutated relapsed or refractory AML. [published online June 2, 2018] N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1716984.