Leucemia mieloide acuta, studio italiano: CPX-351 molto attivo e ben tollerato anche nella vita reale.#ASH19

CPX-351, una combinazione in dose fissa dei chemioterapici citarabina e daunorubicina in formulazione liposomiale, si è dimostrata molto attiva e ben tollerata in pazienti con leucemia mieloide acuta ad alto rischio trattati nella 'real life'.

CPX-351, una combinazione in dose fissa dei chemioterapici citarabina e daunorubicina in formulazione liposomiale, si è dimostrata molto attiva e ben tollerata in pazienti con leucemia mieloide acuta ad alto rischio trattati nella ‘real life’.

Il dato, che conferma la validità del farmaco anche al di fuori del setting ‘ideale’ dei trial clinici, arriva dall’Italia, e in particolare da un’analisi preliminare dei risultati ottenuti nell’ambito di un programma di accesso compassionevole al farmaco, attivo prima che ricevesse il via libera dell’Aifa, il 18 dicembre scorso.

I dati sono stati presentati a Orlando, in Florida, durante il 61° congresso annuale della Società americana di ematologia (ASH).

Fatto importante, l'elevata età mediana e l'alta frequenza delle comorbilità gravi della popolazione analizzata non hanno comportato un rischio di decesso inaccettabile durante la terapia di induzione col farmaco.

CPX-351 e i sottotipi di leucemia mieloide acuta ad alto rischio
La leucemia mieloide acuta derivante dalla trasformazione di una sindrome mielodisplastica antecedente o come conseguenza di una chemioterapia effettuata in precedenza per il trattamento di altre neoplasie è caratterizzata da una risposta poco soddisfacente alla chemioterapia convenzionale, un alto tasso di recidiva e, nel complesso, basse chance di cura nonostante un trattamento intensivo e il consolidamento con il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

CPX-351, sviluppato da Jazz Pharmaceuticals, è costituito da una formulazione liposomiale di citarabina e daunorubicina, incapsulate con un rapporto molare fisso di 5:1, che sia in vitro sia in vivo ha dimostrato di massimizzare l’attività antitumorale.

Dopo aver dimostrato di offrire un beneficio significativo di sopravvivenza rispetto all'attuale standard di trattamento, la chemioterapia 7 + 3, in uno studio di fase 3 pubblicato nel 2018 sul Journal of Clinical Oncology, CPX-351 è stato approvato sia dalla Food and Drug Administration sia dalla European Medicines Agency per il trattamento dei pazienti con leucemia mieloide acuta correlata alla terapia (t-AML) o leucemia mieloide acuta con alterazioni correlate a mielodisplasia (MRC-AML), che sono appunto due sottotipi di leucemia mieloide acuta ad alto rischio, caratterizzati da una prognosi molto sfavorevole e possibilità di sopravvivenza inferiori rispetto agli altri sottotipi.

Ancora pochi dati sulla clearance della MRD
In particolare, CPX-351 ha dimostrato di aumentare le probabilità di sopravvivenza rispetto alla chemio standard anche tra i pazienti che raggiungono la remissione completa e procedono a fare il trapianto, a suggerire che il farmaco potrebbe consentire il raggiungimento di una risposta più profonda. Tuttavia, ci sono ancora pochi dati sulla clearance della malattia minima residua (MRD) nei pazienti con CPX-351 o sull'impatto della presenza di specifiche alterazioni genetiche sulla probabilità di risposta.

Obiettivo dei ricercatori italiani, nello studio presentato all’ASH, era proprio valutare l'attività clinica di CPX-351 in un contesto di pratica clinica quotidiana, ponendo particolare attenzione alle aberrazioni genomiche presenti al momento della diagnosi e alla valutazione della MRD nei pazienti che hanno risposto al trattamento.

Lo studio italiano
Gli autori, coordinati da Fabio Guolo, dell’IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, hanno analizzato gli outcome di alcuni dei 75 pazienti inseriti nel programma di uso compassionevole, cioè di accesso anticipato al farmaco prima dell’approvazione dell’Aifa grazie alla fornitura gratuita di un certo numero di dosi da parte dell’azienda produttrice, e trattati con CPX-351 in 37 centri distribuiti sul territorio nazionale.

Il programma è partito nel dicembre 2018 e si è chiuso a giugno 2019, quando l’agenzia italiana ha dato il suo via libera a CPX-315. La raccolta dei dati è iniziata nel luglio 2019 ed è stata finora completata per 25 pazienti (di cui 10 donne), arruolati in 9 diversi centri.
L'età mediana del campione finora analizzato è risultata di 69 anni (range: 56-73).

Quasi metà dei pazienti ad alto rischio, la maggior parte con comorbiiltà
Sei pazienti avevano una t-AML, 15 una MRC-AML, cinque erano già stati trattati con agenti ipometilanti per una mediana di 5 cicli (range: 2-49). Il punteggio del rischio secondo la classificazione ELN 2017 era basso in due pazienti (8%), intermedio in 12 (48%) e alto in 11 (44%) pazienti. Inoltre, la maggior parte dei pazienti, 20 su 25 (80%) presentava comorbilità rilevanti al momento dell'arruolamento.

In due pazienti su 22 valutati i ricercatori hanno trovato una mutazione di NPM1, in tre su 22 una mutazione FLT3-ITD, in due su tre un basso carico allelico e in quattro su 12 una mutazione di TP53. Quattro pazienti avevano cariotipo complesso, uno aveva la delezione (7q) isolato mentre i restanti 18 avevano un cariotipo normale.

Risposta completa in più dell’86% dei pazienti
Nel complesso, 19 pazienti su 22 (86,3%) hanno raggiunto una risposta completa o una risposta completa con recupero ematologico incompleto. La valutazione della MRD è stata eseguita in 11 pazienti, di cui quattro hanno raggiunto la negatività della MRD alla citometria a flusso (MRD < 0,1%) dopo il primo ciclo di trattamento.

Nel gruppo dei pazienti responder, 10 sono stati sottoposti a un ulteriore trattamento con CPX-351 come consolidamento, che è stato molto ben tollerato. Un paziente è stato avviato direttamente al trapianto, uno stava aspettando di sottoporsi alla procedura al momento dell’analisi, mentre un altro è stato sottoposto a consolidamento con la chemioterapia convenzionale. I restanti pazienti stanno attualmente aspettando la somministrazione del consolidamento.

Finora quattro pazienti hanno completato tutta la terapia di consolidamento pianificata con CPX-351 e due su quattro sono risultati MRD-negativi alla citometria a flusso alla fine della terapia.

Da notare che i tre dei quattro pazienti con mutazioni di TP53 hanno raggiunto una risposta completa con MRD-negativa.
Dopo un follow-up mediano di 5 mesi, gli autori hanno osservato una recidiva in due dei 20 pazienti che avevano risposto al trattamento e 21 erano ancora vivi al momento dell'analisi.

Bassa mortalità correlata all’induzione
La mortalità correlata all'induzione è stata bassa: sono deceduti due pazienti su 25 (8%).
In coloro che hanno risposto al trattamento con CPX-351, il tempo mediano di recupero dei neutrofili e delle piastrine è risultato rispettivamente di 29 giorni (range: 18-60) e 24,5 giorni (range: 19-60).

Quattordici pazienti hanno manifestato eventi avversi extra ematologici di grado > 1 durante l'induzione, principalmente infezioni, e quattro su 25 (16%) hanno manifestato alopecia.

In conclusione
«I nostri dati preliminari confermano l’elevata attività clinica e la buona tollerabilità di CPX-351 in una coorte di pazienti con leucemia mieloide acuta ‘difficili’» scrivono Guolo e i colleghi nelle conclusioni del loro abstract.
Inoltre, sottolineano i ricercatori, sebbene i numeri siano piccoli CPX-351 sembra avere una buona attività anche nei pazienti con mutazioni di TP53.

F. Guolo, et al. Preliminary Results from CPX-351 Italian Compassionate Use Program Show High Response Rate and Good Tolerability in Poor Prognosis AML Patients. ASH 2019; abstract 1363
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