Leucemia mieloide acuta, studio su Nature rivela nuove mutazioni e correlazioni tra mutazioni e risposta ai farmaci target

Sono stati appena pubblicati su Nature i risultati iniziali del Beat AML Master Trial, uno studio innovativo della Leukemia & Lymphoma Society, nel quale gli autori hanno analizzato la relazione tra il panorama genomico e la risposta alle terapie target per la leucemia mieloide acuta.

Sono stati appena pubblicati su Nature i risultati iniziali del Beat AML Master Trial, uno studio innovativo della Leukemia & Lymphoma Society, nel quale gli autori hanno analizzato la relazione tra il panorama genomico e la risposta alle terapie target per la leucemia mieloide acuta.

Inoltre, fatto importante, nell’articolo i ricercatori annunciano la creazione di un set di dati collettivo che può essere utilizzato per analisi cliniche, genomiche, trascrittomiche e funzionali sulla leucemia mieloide acuta. Il set di dati è accessibile attraverso il database del National Institutes of Health (NIH)/National Cancer Institute (NCI) delle risorse del Genotypes and Phenotypes (dbGaP) e Genomic Data Commons (GDC).

La speranza degli autori è che la pubblicazione dei loro dati e la possibilità di accedervi liberamente contribuiscano alla scoperta di nuovi trattamenti per la leucemia mieloide acuta.

"L'implementazione di terapie mirate per la leucemia mieloide acuta è stata difficile a causa dei complessi pattern di mutazioni nei diversi pazienti e anche all’interno di uno stesso paziente, nonché della carenza di farmaci attivi contro la maggior parte di queste mutazioni" scrivono gli autori, guidati da Jeffrey W. Tyner, della Oregon Health & Science University di Portland.

11 o più classi genetiche di leucemia mieloide acuta
Le analisi citogenetiche e di sequenziamento hanno identificato 11 o più classi genetiche di leucemia mieloide acuta. Inoltre, Tyner e i colleghi hanno scoperto che quando si considerano gli stati di differenziamento cellulare dei blasti leucemici è possibile assegnare 20 sottoinsiemi. Studi precedenti hanno dimostrato che alcuni eventi citogenetici e mutazioni somatiche ricorrenti hanno un'importanza prognostica per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta.

Nello studio pubblicato su Nature, i ricercatori hanno esaminato 672 biopsie di tumori primari prelevate da 562 pazienti e hanno analizzato i campioni tramite sequenziamento dell'intero esoma, sequenziamento dell'RNA e analisi di sensibilità al farmaco ex vivo. Durante questo processo, hanno scoperto nuove mutazioni della leucemia mieloide acuta.

«Presentiamo una coorte di campioni di pazienti con leucemia mieloide acuta per i quali abbiamo eseguito annotazioni cliniche dettagliate, analisi genomiche e trascrittomiche e studi di sensibilità ai farmaci ex vivo, e forniamo approcci analitici per l'integrazione dei dati» scrivono Tyner e i suoi collaboratori.

Ogni set di dati compilato dai ricercatori ha fornito ulteriori informazioni sulla biologia della leucemia mieloide acuta, nonché nuovi approcci traslazionali. L'integrazione dei dataset ha permesso di rivelare nuovi marcatori e meccanismi di sensibilità e resistenza ai farmaci, che meritano di essere ulteriormente studiati.

«L'integrazione con il sequenziamento dell'RNA ha rivelato anche i profili di espressione genica, che mostrano come specifici reti genetiche abbiano un ruolo nella risposta ai farmaci» scrivono i ricercatori.

Uno dei dataset più ampi mai pubblicato e consultabile liberamente
In questo studio, «gli autori forniscono uno dei più vasti set di dati mai pubblicati e resi disponibili al pubblico. Hanno profilato in modo esauriente campioni di leucemia mieloide acuta provenienti da 562 pazienti e ne hanno valutato lo stato mutazionale, l'espressione genica e la sensibilità al farmaco. Sulla base di questi dati, hanno generato alcune informazioni provocatorie su nuovi bersagli terapeutici e sulla possibilità di prevedere la sensibilità ai farmaci sulla base di specifici profili molecolari e di saggi in vitro» ha osservato Eunice S. Wang, dell'Università di Buffalo, nel New Jersey, esponendo i punti di forza del lavoro.

«Questo studio è altamente informativo e le banche dati qui fornite probabilmente sono stata analizzate dagli investigatori per anni, alla ricerca di nuovi agenti e bersagli farmacologici» ha aggiunto la professoressa.

Limiti dello studio
L’oncologa, tuttavia, ha evidenziato anche alcuni limiti importanti del Beat AML Master Trial. Per esempio, tutti gli esperimenti eseguiti in vitro non sono stati validati utilizzando alcun modello in vivo.

Inoltre, ha rimarcato la professoressa, «data la nota importanza del microambiente del midollo osseo per la biologia e la resistenza alla terapia della leucemia mieloide acuta, la capacità di questi dati presentati nel Beat AML Master Trial di predire le vere risposte cliniche nei pazienti reali è incerta».

Infine, ha concluso la Wang, «i campioni di leucemia mieloide acuta profilati nel Beat AML Master Trial sono stati processati come campioni interi di leucemia mieloide acuta e non consentono di fare una distinzione tra sottoinsiemi di popolazioni di leucemia mieloide acuta potenzialmente molto diverse dal punto di vista biologico».

Capire qual è la giusta combinazione di farmaci
Secondo Catherine Lai, direttrice del Lombardi Comprehensive Center Center del Georgetown University Medical Center di Washington, «queste informazioni aiutano a capire e prevedere le potenziali combinazioni di farmaci che potrebbero essere utilizzate nei pazienti con leucemia mieloide acuta sulla base delle loro mutazioni. Lo studio fornisce anche informazioni su quali farmaci evitare in base allo stato di tali mutazioni».

Inoltre, ha sottolineato l’esperta, «le approvazioni di farmaci mirati approvati per la leucemia mieloide acuta  per esempio, midostaurina, ivosidenib e enasidenib  hanno cambiato il modo in cui gestiamo questi pazienti e hanno permesso di avere più opzioni, ma purtroppo sono ancora limitate, dato che questi farmaci hanno come bersaglio solo una singola mutazione, ma la maggior parte dei pazienti con leucemia mieloide acuta ne presenta più d’una».

Secondo la professoressa, «capire come utilizzare la giusta combinazione di farmaci sarà il prossimo ostacolo da superare» per il trattamento di questa leucemia.

J.W. Tyner, et al. Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature 2018;562:526-31;
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0623-z