Leucemia mieloide acuta, telomeri brevi predittivi di recupero midollare ritardato dopo la chemio

Tra i bambini con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, telomeri più brevi alla fine della chemioterapia di induzione sono predettivi di un recupero del midollo osseo più tardivo nei cicli successivi. È quanto emerge in uno studio da poco pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology.

Tra i bambini con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, telomeri più brevi alla fine della chemioterapia di induzione sono predettivi di un recupero del midollo osseo più tardivo nei cicli successivi. È quanto emerge in uno studio da poco pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology.

"Questa associazione non è risultata correlata a differenze nei fattori legati all’ospite, nelle varianti del gene di mantenimento dei telomeri, nelle caratteristiche della malattia o nelle esposizioni terapeutiche" scrivono gli autori, guidati da Robert Gerbing, del Children’s Oncology Group di Monrovia. "Se convalidato in un gruppo più ampio, l’accertamento prospettico della lunghezza dei telomeri alla fine della terapia di induzione potrebbe consentire di valutare il rischio individuale di mielosoppressione grave e di tossicità con la terapia successiva, nonché chiarire l'influenza dell'età e della citogenetica o delle caratteristiche molecolari della malattia".

La leucemia mieloide acuta rappresenta il 20% delle leucemie infantili e richiede un trattamento intensivo che è arrivato a causare il decesso del 19% dei pazienti.

"Una neutropenia profonda e prolungata è un fattore di rischio ben noto di sepsi e infezioni fungine invasive, complicanze che contribuiscono entrambe in modo determinate alla mortalità correlata al trattamento", aggiungono Gerbing e i colleghi. Inoltre, ricordano gli autori, nelle cellule ematopoietiche non leucemiche la lunghezza dei telomeri è un "fattore quantificabile dell’ospite che può indicare il rischio potenziale di recupero compromesso del midollo osseo dopo la chemioterapia".

Per verificare l’impatto della lunghezza dei telomeri sulla durata della neutropenia post-trattamento, i ricercatori hanno analizzato campioni di midollo abbinati prelevati alla diagnosi e al momento della remissione in 115 bambini affetti da leucemia mieloide acuta de novo, arruolati nel protocollo AAML0531del Children’s Oncology Group, che prevedeva cinque cicli di chemioterapia. Al termine di ogni ciclo, 62 pazienti hanno ottenuto un recupero assoluto della conta dei neutrofili (500 cellule/mcl) entro il lasso di tempo previsto, mentre i rimanenti 53 pazienti hanno mostrato un ritardo significativo del recupero della conta dei neutrofili.

Le dimensioni del campione erano adeguate per rilevare una differenza di 0,2 unità della lunghezza media dei telomeri tra i due gruppi. Per misurare la lunghezza dei telomeri, Gerbing e i colleghi hanno stimato il contenuto dei telomeri misurato mediante PCR quantitativa di campioni di midollo osseo prelevati dopo la chemioterapia di induzione, poi hanno confrontato i pazienti che ricadevano all'interno del quartile più basso del contenuto dei telomeri con quelli degli altri tre quartili.

il contenuto dei telomeri non è risultato associato al tempo necessario per il recupero della conta assoluta dei neutrofili dopo i primi tre cicli di chemioterapia. Dopo il quarto e il quinto ciclo (seconda e terza intensificazione), i pazienti hanno mostrato tempi di recupero più lunghi della conta assoluta dei neutrofili rispetto ai primi tre cicli (media 45,2 giorni per la seconda intensificazione e 43,7 giorni per la terza). Tuttavia, i pazienti con i telomeri più corti (cioè, quelli del quartile più basso del contenuto di telomeri) hanno mostrato  tempi di recupero della conta assoluta dei neutrofili significativamente più lunghi rispetto ai pazienti dei quartili superiori, sia dopo il quarto (P < 0,001) sia dopo il quinto ciclo di chemioterapia ( P = 0,002).

"L'analisi dei singoli quartili ha confermato l’esistenza di un’associazione tra un contenuto di telomeri inferiore nel quartile 1 e un ritardo nel recupero della conta assoluta dei neutrofili" scrivono i ricercatori. Anche dopo aver tenuto conto dell'età alla diagnosi, la presenza di telomeri è rimasta un fattore predittivo significativo di recupero tardivo della conta assoluta dei neutrofili sia dopo il quarto (P = 0,002) sia dopo il quinto ciclo di chemioterapia (P = 0,009).

Infine, il sequenziamento del DNA ha evidenziato segni di alterazioni della biologia dei telomeri.

I risultati, concludono gli autori, “suggeriscono che il contenuto di telomeri alla fine della chemioterapia di induzione nei pazienti con leucemia mieloide acuta è associato alla capacità di ricostituzione emopoietica indipendentemente dall’età e che potrebbe servire per identificare i pazienti a maggior rischio di recupero midollare ritardato dopo la terapia”.

R.B. Gerbing, et al. Shorter Remission Telomere Length Predicts Delayed Neutrophil Recovery After Acute Myeloid Leukemia Therapy: A Report From the Children’s Oncology Group. J Clin. Oncol. 2016; doi: 10.1200/JCO.2016.66.9622
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