Un studio appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology (Jco) mostra che l’aggiunta di gemtuzumab ozogamicin alla chemioterapia di induzione riduce il rischio di recidiva e migliora significativamente la sopravvivenza nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA), aumentando solo leggermente la tossicità del trattamento.

Il risultato del trial suona come un invito – ed è il secondo quest’anno – a riportare in commercio il farmaco. Già un altro trial, pubblicato su The Lancet sempre nel 2012, aveva evidenziato un beneficio in questi pazienti aggiungendo gemtuzumab alla chemioterapia. I risultati di entrambi gli studi erano stati anticipati lo sorso anno in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology.

Gemtuzumab ozogamicin era stato ritirato volontariamente da Pfizer dal mercato americano (in Europa non è mai stato approvato) nel giugno 2010. L'azienda aveva preso questa decisione dopo che uno studio clinico aveva destato preoccupazioni sulla sicurezza del farmaco senza dimostrare benefici clinici rilevanti. Ma i due studi usciti quest’anno potrebbero dare una nuova chance all’antileucemico, utilizzato a un dosaggio inferiore rispetto a quello con cui era stato approvato.

Tanto che nell’editoriale di commento, Donna Neuberg, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, scrive che questi risultati " meritano di riconsiderazione la possibilità di disporre di gemtuzumab ozogamicin come componente della terapia per i pazienti anziani con leucemia mieloide acuta."

Commercializzato da Pfizer con il marchio Myotarg, gemtuzumab è stato utilizzato per il trattamento dei pazienti con LMA negli Usa per circa 10 anni.
Il prodotto è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro l'antigene CD33, espresso nell'80-90% dei casi di LMA. Tale antigene è presente anche sulle cellule normali che formano gli elementi del sangue, ma è assente sulla superficie delle cellule madri presenti nel midollo osseo che sono in grado di produrre tutte le cellule mature circolanti del sangue periferico. L’anticorpo è legato alla calicheamicina, un potente farmaco chemioterapico simile a un'antraciclina.

ll farmaco era stato approvato dall’Fda nel 2000 con procedura accelerata, che richiedeva ulteriori studi a conferma dell'efficacia e della safety. Tra questi, nel 2004 è partito lo studio post-registrativo SWOG S0106, il cui obiettivo era determinare se l’antileucemico, aggiunto alla chemioterapia standard, determinasse un beneficio in termini di sopravvivenza. Il trial, che aveva coinvolto 627 pazienti, è stato poi interrotto quando un'analisi ad interim pianificata ha evidenziato che non c'erano miglioramenti clinici e che il tasso di mortalità era superiore nel gruppo trattato con gemtuzumab ozogamicin. Nel nuovo studio appena uscito su Jco, i ricercatori fanno notare che la dose approvata, 9 mg/m2 al giorno, era "troppo alta, se aggiunta alla chemioterapia, in particolare per quanto riguarda la tossicità epatica".

Nel frattempo, uno studio pubblicato su Blood nel 2006 ha mostrato che una dose più bassa - 3 mg/m2 al giorno – si poteva tranquillamente combinare con la chemio. Inoltre, questo piccolo studio ha fornito alcune prove preliminari di un beneficio di sopravvivenza senza una tossicità aggiuntiva, in contrasto con i risultati dello studio S0106.
Per fare chiarezza, gli autori del nuovo trial, guidati da Alan Burnett, professore di ematologia dell’Università di Cardiff, hanno poi condotto questo studio più ampio, che mostra anche un miglioramento della sopravvivenza con un aumento lieve della tossicità.

Lo studio ha coinvolto 1.015 pazienti anziani (età media 67 anni; range 51-84 anni) con LMA non trattata o ad alto rischio di sindrome mielodisplastica sottoposti a una chemioterapia di induzione con daunorubicina/citosina arabinoside o daunorubicina/clofarabina, con o senza gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m2 aggiunto il primo giorno del ciclo di chemioterapia.
I risultati di sopravvivenza globale a 3 anni sono risultati significativamente migliori nel gruppo trattato anche con gemtuzumab ozogamicin (25% contro 20%; HR 0,87; P = 0,05), così come quelli relativi all’incidenza  cumulativa di recidive a 3 anni (68% contro 75%; HR 0,78  P = 0,007).

Il beneficio è apparso evidente in tutti in tutti i sottogruppi e non si sono osservate interazioni con gli altri interventi terapeutici.
Inoltre, gli autori hanno eseguito una metanalisi di due studi del United Kingdom National Cancer Research Institute, che hanno coinvolto in totale 2.228 pazienti, da cui emerge una riduzione significativa del rischio di recidiva (HR 0,82; P = 0,002) e un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (HR 0,88; P = 0,02).
Sulla base di questi risultati concludono che "è chiaro come gemtuzumab ozogamicin alla dose di 3 mg/m2 somministrato in contemporanea con daunorubicina (50 mg/m2) come parte della terapia di induzione sia sicuro, riduca in modo significativo il rischio di ricaduta e migliori la sopravvivenza globale".

"Anche se ci sono state polemiche sull'uso di gemtuzumab ozogamicin dopo il suo ritiro dal mercato negli Stati Uniti, 2 anni fa, questi risultati sembrano essere molto promettenti e paiono suggerire che non vi è alcun motivo di preoccupazione se si somministra la dose adeguata" ha affermato Burnett.

Kate Law, direttrice della ricerca clinica presso Cancer Research UK, la fondazione inglese che ha finanziato lo studio, ha detto che, "in generale, le prospettive per i pazienti leucemici sono migliorate notevolmente negli ultimi decenni. Ma i pazienti più anziani sono molto più difficile da trattare per cui c’è davvero bisogno di trovare nuove terapie efficaci adatte a questa popolazione". E, a questo proposito, ha aggiunto che lo studio dimostra come "gemtuzumab ozogamicin possa avere particolari vantaggi nei pazienti over 60, per i quali altri trattamenti più intensivi possono essere inadatti”.
Nel suo commento, la Neuberg concorda sul fatto che gemtuzumab ozogamicin sia un componente promettente del regime terapeutico per i pazienti anziani con LMA non trattata. Tuttavia, l’editorialista aggiunge che saranno necessari altri dati. Nello studio su Jco sono riportati solo i risultati della randomizzazione a gemtuzumab ozogamicin, ma il trial ha in realtà un disegno piuttosto complesso (inizialmente sono stati utilizzati due schemi chemioterapici diversi) e dopo la terapia di induzione è stata fatta un’altra randomizzazione in combinazione con la chemioterapia di consolidamento. I risultati di quest’ultima non sono ancora maturi e saranno riportati in seguito.

Inoltre la Neuberg osserva che sono necessarie ulteriori analisi "per comprendere i dati più a fondo, in modo da poter valutare come una sola somministrazione di gemtuzumab ozogamicin possa aver portato a una riduzione delle recidive nei pazienti che hanno raggiunto una remissione completa e a un miglioramento della sopravvivenza globale".

A.K. Burnett, et al. Addition of Gemtuzumab Ozogamicin to Induction Chemotherapy Improves Survival in Older Patients With Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2012;30:3905-3906, 3924-3931.
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Alessandra Terzaghi