Leucemia mieloide acuta, venetoclax aggiunto a chemio intensiva promettente nei pazienti 'fit'.#ASH19

Oncologia-Ematologia

La combinazione dell'inibitore di BCL2 venetoclax e del regime chemioterapico standard intensivo di induzione e consolidamento FLAG-IDA (fludarabina, citarabina, fattore stimolante le colonie di granulociti e idarubicina) ha mostrato un attività promettente in pazienti con leucemia mieloide acuta 'fit', sia di nuova diagnosi sia ricaduti o refrattari, in uno studio monocentrico di fase 1b/2 dell'MD Anderson Cancer Canter (MDACC) di Houston, presentato a Orlando al recente congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

La combinazione dell’inibitore di BCL2 venetoclax e del regime chemioterapico standard intensivo di induzione e consolidamento FLAG-IDA (fludarabina, citarabina, fattore stimolante le colonie di granulociti e idarubicina) ha mostrato un attività promettente in pazienti con leucemia mieloide acuta ‘fit’, sia di nuova diagnosi sia ricaduti o refrattari, in uno studio monocentrico di fase 1b/2 dell’MD Anderson Cancer Canter (MDACC) di Houston, presentato a Orlando al recente congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

I presupposti e gli obiettivi dello studio
Venetoclax è un potente inibitore della proteina anti-apoptotica BCL2. Il farmaco, in combinazione con agenti ipometilanti e citarabina a basso dosaggio (AraC), ha mostrato di portare ad outcome favorevoli nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi.

Al fine di migliorare sia i tassi di remissione sia la sopravvivenza nei pazienti ‘fit’, quelli, cioè, in condizioni generali sufficientemente buone, senza comorbilità o disabilità, e quindi candidabili al trattamento standard, il team dell’MDACC ha provato a valutare la combinazione di venetoclax con il regime intensivo FLAG-IDA in pazienti ‘fit’ con leucemia mieloide acuta, sia di nuova diagnosi sia recidivata o refrattaria.

Obiettivo primario della fase 1b dello studio era definire la sicurezza e la tollerabilità della combinazione nei pazienti ricaduti o refrattari, mentre l’obiettivo principale della fase 2, che è tuttora in corso, è quello di valutare il tasso di risposta complessivo (ORR) secondo i criteri IWG AML modificati nei pazienti di nuova diagnosi e in quelli ricaduti o refrattari. In seconda battuta, i ricercatori, guidati da Iman Aboudalle e Courtney D. DiNardo, intendono quantificare la durata della risposta (DOR) e la sopravvivenza globale (OS).

Potevano essere arruolati nel trial pazienti con leucemia mieloide acuta di qualsiasi età, purché aventi un’adeguata funzione d'organo, un performance status ≤ 2 e una conta leucocitaria inferiore a 25 x 109/l.

Trattamento con venetoclax combinato con il regime FLAG-IDA
I partecipanti sono stati sottoposti all’induzione e al consolidamento con il regime FLAG-IDA e al trattamento con venetoclax per via orale ogni giorno. Il trattamento con FLAG-IDA era costituito da fludarabina 30 mg/m2 nei giorni da 2 a 6, AraC 2 mg/m2 nei giorni da 2 a 6, idarubicina 6 mg/m2 nei giorni da 4 a 6, (8 mg/m2 nei giorni da 4 a 6 per i pazienti di nuova diagnosi) e filgrastim 5 mcg/kg al giorno nei giorni da 1 a 7 (o pegfilgrastim 6 mg dopo il giorno 5 per sostituire le iniezioni rimanenti).

Per l'escalation della dose di venetoclax è stato applicato un algoritmo 3 + 3. La prima coorte (8 pazienti) ha ricevuto FLAG-IDA con venetoclax 200 mg nei giorni da 1 a 21 dell’induzione, includendo 2 giorni di ramp up della dose di venetoclax. Dopo aver riscontrato una batteriemia gram-negativa e/o sepsi in cinque pazienti su sei durante il nadir del ciclo 1, gli sperimentatori hanno modificato il dosaggio dell’induzione riducendo la dose di AraC a 1,5 g/m² e somministrando venetoclax 200 mg oppure 400 mg nei giorni da 1 a 14. Dopo il completamento dell’induzione e del consolidamento, i pazienti che non sono stati avviati al trapianto allogenico di cellule staminali sono stati trattati continuativamente con venetoclax 400 mg come terapia di mantenimento.

Per l’abstract presentato al congresso, i dati sono stati raccolti e analizzati fino al 6 ottobre 2019. Fino a questo momento erano stati arruolati 34 pazienti, con un'età mediana di 47 anni (range: 21-72), di cui 16 nella fase 1b dello studio e 18 nella fase 2 (11 di nuova diagnosi e sette ricaduti refrattari). Complessivamente, 23 pazienti avevano una leucemia mieloide acuta ricaduta/refrattaria ed erano già stati sottoposti a una mediana di due terapie (range: 1-4), e 10 (il 43%) al trapianto allogenico.

I partecipanti sono stati trattati con una mediana di due cicli (range: 1-4) e il trattamento con venetoclax 400 mg nei giorni da 1 a 14 è stato considerato un dosaggio sicuro per la fase 2 dello studio.

Alto tasso di risposta completa nei pazienti ricaduti/refrattari
Nel gruppo dei 23 pazienti ricaduti/refrattari, 17 (il 74%) hanno ottenuto come migliore risposta una risposta completa o una risposta completa con recupero ematologico incompleto e 12 (il 52%) hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) mediante citometria a flusso; 15 hanno ottenuto la migliore risposta dopo il primo ciclo e due hanno raggiunto la riduzione dei blasti dopo il ciclo 1, seguita da una risposta completa dopo la reinduzione.

Tra i soggetti che hanno risposto, 9 sono poi stati sottoposti all’allotrapianto, due sono ancora nello studio, tre hanno recidivato e tre sono morti mentre erano in risposta completa dopo 1,7, 3,4 e 4,6 mesi di trattamento.

Nei pazienti responder, il tempo mediano di recupero della conta assoluta dei neutrofili > 500/µl e di recupero delle piastrine > 50.000 è stato rispettivamente di 27 giorni (range: 20-90) e 33 giorni (range: 20-54).

Con un follow-up mediano di 5 mesi, la DOR mediana non è ancora stata raggiunta e l'OS è risultata di 7,1 mesi. L'OS mediana è risultata di 9,4 mesi per coloro che avevano fatto una sola terapia di salvataggio, 10 mesi per coloro che ne avevano fatte due e 4,9 mesi per coloro che ne avevano fatte 3 o più.

Gli outcome nei pazienti di nuova diagnosi
Nel gruppo degli 11 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, 10 (il 91%) hanno ottenuto una risposta obiettiva, che in 9 di essi è stata una risposta completa e tutti hanno raggiunto la negatività dell’MRD alla citometria a flusso. Dei pazienti responder, tre hanno proceduto a fare il trapianto allogenico e sette restano in trattamento attivo.

Il tempo mediano di recupero della conta dei neutrofili e di recupero piastrinico è stato rispettivamente di 23 giorni (range: 19-31) e 25 giorni (range: 18-31).
In questo gruppo, sia la DOR sia l’OS non erano ancora stimabili al momento dell’analisi.

Da notare che le analisi correlative hanno evidenziato un maggiore innesco dell’apoptosi nei pazienti che hanno risposto al trattamento.

Nessun caso di sindrome da lisi tumorale
Sul fronte della sicurezza, gli eventi avversi gravi registrati durante lo studio, indipendentemente dalla causa, sono stati le infezioni (sviluppatesi in 26 pazienti), la batteriemia (in 12 pazienti), la sepsi (in 5 pazienti), l’ipotensione (in 4 pazienti) e la tiflite (in tre pazienti), mentre non sono stati riscontrati casi di sindrome da lisi tumorale.

La mortalità a 30 giorni è stata dello 0%, mentre quella a 60 giorni è stata dello 0% nel gruppo dei pazienti di nuova diagnosi e del 13% in quello dei pazienti ricaduti/refrattari (di cui due sono deceduti a causa della progressione della malattia e uno per una polmonite fungina).

In conclusione
«Il trattamento con venetoclax in combinazione con il regime FLAG-IDA si è dimostrato molto attivo in pazienti ‘fit’ con leucemia mieloide acuta, sia di nuova diagnosi sia ricaduti o refrattari» scrivono la DiNardo e i colleghi nelle conclusioni.

Gli autori osservano che riducendo la dose di AraC a 1,5 g/m2 e somministrando venetoclax per 14 giorni durante l’induzione e per 7 giorni nei cicli di consolidamento si sono migliorate la sicurezza e la tollerabilità del trattamento, senza perdere di efficacia, e non si sono osservate citopenie prolungate, né una mortalità precoce.

I risultati dello studio sono quindi molto promettenti, ma serve naturalmente un follow-up più lungo per definire se questo regime sperimentale con venetoclax offra un beneficio di sopravvivenza a lungo termine.

I. Aboudalle, et al. A Phase Ib/II Study of the BCL-2 Inhibitor Venetoclax in Combination with Standard Intensive AML Induction/Consolidation Therapy with FLAG-IDA in Patients with Newly Diagnosed or Relapsed/Refractory AML. ASH 2019; abstract 176.
leggi