Alcuni pazienti con leucemia mieloide acuta pesantemente pretrattati hanno mostrato di beneficiare di un trattamento con l’inibitore della proteina antiapoptotica BCL-2 venetoclax (ABT-199) in uno studio multicentrico di fase II presentato al recente meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Francisco.

Sei dei 32 pazienti hanno mostrato risposte obiettive (in due casi complete) e altri due hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia. Alcuni pazienti hanno raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni e una sostanziale riduzione della conta dei blasti.

Gli eventi avversi più frequenti sono stati la nausea, la diarrea, il vomito, la polmonite, l’ipomagnesiemia e la stanchezza. La maggioranza dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado 3/4, tra cui neutropenia febbrile, polmonite, ipopotassiemia e ipotensione.

"Questa efficacia preliminare dimostra che il farmaco ha attività clinica nei pazienti con leucemia mieloide acuta pesantemente pretrattati con le limitate opzioni terapeutiche disponibili" ha detto Marina Y. Konopleva, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, presentando i dati dello studio. "L’attività biologica osservata si è tradotta in risposte obiettive, indipendenza trasfusionale e riduzioni del numero dei blasti".

Inoltre, ha aggiunto l’oncoematologa, "venetoclax in monoterapia ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante e refrattaria e in quelli non idonei alla chemioterapia".

La proteina BCL-2 ha un ruolo di rilievo nelle neoplasie ematologiche ed è risultata associata a resistenza ai farmaci e a una prognosi sfavorevole nella leucemia mieloide acuta, spiegano la Konopleva e i colleghi nell’introduzione. I pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria hanno una prognosi sfavorevole e poche opzioni terapeutiche a disposizione, aggiungono.

Venetoclax, sviluppato da AbbVie in collaborazione con Roche, è un inibitore selettivo, attivo per via orale e in monosomministrazione giornaliera di BCL-2, che ha già dato risultati preliminari promettenti nella leucemia linfatica cronica.

Forti dei buoni risultati ottenuti in vitro su linee cellulari e sul modello animale, la Konopleva e i colleghi hanno pianificato ed effettuato uno studio di fase II in aperto per valutare l'efficacia di venetoclax in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria o come terapia di prima linea per i pazienti non idonei alla chemioterapia.

Il trattamento è iniziato con una dose di venetoclax pari a 20 mg al giorno, poi aumentata fino ad arrivare a 800 mg al giorno al giorno 6.

L’endpoint primario del trial era l’efficacia preliminare, mentre gli obiettivi secondari comprendevano la sicurezza preliminare, la farmacocinetica e la farmacodinamica. Inoltre, i ricercatori hanno eseguito una valutazione esplorativa di potenziali biomarcatori che potrebbero servire come surrogati per gli endpoint clinici.

Sono stati arruolati in tutto 32 pazienti, con un’età mediana di 71 anni. Tutti tranne due avevano una leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria, 14 erano già stati trattati in precedenza con tre o più regimi, 24 erano stati trattati con agenti ipometilanti e quattro erano stati sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali. Solo due pazienti non avevano fatto nessuna terapia in precedenza.

Tredici pazienti avevano una storia di disturbi mieloidi, rappresentati da sindrome mielodisplastica in 11 casi e neoplasie mieloproliferative in due.

L'analisi dei marcatori molecolari ha evidenziato che 11 dei 32 pazienti presentavano mutazioni dell’isocitrato deidrogenasi (IDH) 1 e 2, sei erano portatori di mutazioni di FLT3-ITD e quattro di mutazioni di NPM1.

Due pazienti hanno mostrato una risposta completa confermata e altri quattro una risposta completa con un recupero incompleto dell’emocromo. Inoltre, sei pazienti hanno mostrato un attività anti-leucemica che però non ha soddisfatto i criteri di risposta parziale. Di questi, due hanno mostrato una riduzione di almeno il 50% dei blasti con un recupero di due linee cellulari e l'indipendenza trasfusionale, due una riduzione di almeno il 50% dei blasti con un recupero di una linea cellulare e due una riduzione di almeno il 50% di blasti, ma senza recupero ematologico.

Quattro delle sei risposte obiettive, tra cui le due risposte complete, si sono verificate nel sottogruppo di pazienti con mutazioni dell’IDH. Due degli 11 pazienti con mutazioni dell’IDH hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, in quattro si è osservata progressione della malattia e uno ha mostrato aplasia midollare.

"Cinque dei sei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o risposte con un recupero incompleto delle cellule hanno mostrato la risposta già alla prima valutazione alla settimana 4" ha detto la Konopleva. "Di questi, quattro su cinque presentavano mutazioni di IDH-1 o IDH-2”.

L’analisi dell'associazione tra i biomarcatori e l’attività clinica ha dimostrato che i tumori in cui la maggioranza delle cellule leucemiche non esprimeva BCL-2 o mostrava un’espressione elevata di BCL-XL (un noto indicatore di resistenza a venetoclax) sono stati classificati come resistenti. I pazienti con questo profilo hanno mostrato poca o nessuna attività antitumorale in risposta al trattamento con venetoclax.

Al contrario, I tumori in cui una maggioranza di cellule leucemiche esprimeva BCL-2 e mostrava una bassa espressione di BCL-XL sono stati classificati come sensibili. I pazienti che ricadevano in questo gruppo, ha riferito la Konopleva, sono rimasti in terapia più a lungo e avevano più probabilità di mostrare un’attività antileucemica del farmaco.

L’autrice ha poi segnalato che venetoclax è tuttora oggetto di sperimentazione nella leucemia mieloide acuta, in combinazione con agenti ipometilanti e la chemioterapia, e che si stanno attivamente cercando i possibili biomarcatori predittivi di risposta.

M. Konopleva, et al. A phase 2 study of ABT-199 (GDC-1099) in patients with acute myelogenous leukemia. ASH 2014; abstract 118.
leggi