L’aggiunta a citarabina di volasertib, un inibitore potente e selettivo delle polo-like chinasi (Plk) sviluppato da Boehringer Ingelheim, ha più che raddoppiato la percentuale di risposta in un gruppo di pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA), non trattati in precedenza, in uno studio di fase II appena pubblicato su Blood.

La percentuale di risposta è risultata migliore nei pazienti trattati con volasertib e citarabina a basso dosaggio (LDAC) rispetto a quelli trattati con la sola LDAC (31,0% contro 13,3%; P = 0,052).

Il trattamento con LDAC è una terapia standard nei pazienti più anziani, che spesso non sono in grado di sopportare le dosi della chemioterapia di induzione intensiva e hanno opzioni terapeutiche molto limitate.

La LDAC è uno dei trattamenti in uso in Europa in alternativa all’induzione intensiva, ma la sua efficacia potrebbe essere migliorata, suggeriscono gli autori nell’introduzione. Tuttavia, “i tentativi di migliorare questo standard con nuovi farmaci finora hanno fallito" scrivono i ricercatori, coordinati da Hartmut Döhner, del Dipartimento di Medicina Interna dell'Università di Ulm, in Germania.

Le PlK, inibite da volasertib, sono enzimi coinvolti nel processo di apoptosi che hanno dimostrato di essere sovraespressi in una serie di tumori umani, tra cui la LMA e il cancro al polmone non a piccole cellule, il cancro alla prostata, il cancro alle ovaie, il cancro al seno e il cancro del colon retto.

Al trial pubblicato ora su Blood hanno partecipato 87 pazienti (età media 75 anni) che erano stati considerati non idonei per la terapia di induzione intensiva. L'outcome primario era la percentuale di risposta obiettiva, definita come remissione completa o remissione completa con un recupero incompleto dell’emocromo.

I partecipanti sono stati trattati con volasertib 350 mg somministrato per via endovenosa nell’arco di un’ora nei giorni 1 e 15 e LDAC 20 mg è stata somministrata per via sottocutanea due volte al giorno nei giorni da 1 a 10. I cicli di terapia sono stati programmati ogni 4 settimane fino alla progressione, alla ricaduta, alla comparsa di intolleranza alla terapia o alla sospensione della terapia stessa.

Oltre ad aumentare la percentuale di risposta, l’aggiunta di volasertib a LDAC ha migliorato anche altri outcome, Per esempio, la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata superiore nel gruppo trattato con la combinazione rispetto a quello trattato con la sola LDAC (8,0 mesi contro 5,2; P = 0,047). Risultato analogo anche per la sopravvivenza libera da eventi (rispettivamente 5,6 mesi contro 2,3; P = 0,021), così come per la sopravvivenza libera da recidiva (18,5 mesi contro 10,0).

Tuttavia, sottolineano Döhner e colleghi, lo studio non era dimensionato per mostrare un miglioramento degli endpoint di sopravvivenza.

Da notare anche che la risposta a volasertib più LDAC si è osservata in tutti in tutti i gruppi genetici, e anche in cinque dei 14 pazienti con una citogenetica sfavorevole. "La percentuale di risposta in questo gruppo ad alto rischio genetico è risultata notevole" osservano i ricercatori.

L’aggiunta dell’inibitore alla LDAC ha portato a un aumento dell’incidenza degli eventi avversi, più pronunciata per la neutropenia febbrile di grado 3 (38% contro 7%), le infezioni di grado 3 (38% contro 7%), e gli eventi avversi gastrointestinali di grado 3 (21% contro 7%).

Döhner e i colleghi scrivono, comunque, che la combinazione ha un "profilo di sicurezza clinicamente gestibile".

I risultati di questo studio hanno spinto Boehringer Ingelheim a proseguire lo sviluppo di volasertib facendo partire uno studio di fase III, POLO-AML-2 (NCT01721876), di cui è in corso l’arruolamento. Il trial sta confrontando volasertib più LDAC con placebo più LDAC in pazienti con LMA al di sopra dei 65 anni non trattati in precedenza e non idonei alla terapia di induzione intensiva.

Lo scorso aprile volasertib ha ricevuto sia dalla Food and Drug Adminisration sia dalla European Medicines Agency la designazione di farmaco orfano per il trattamento della LMA.

Alessandra Terzaghi

H. Döhner, et al. Randomized, phase 2 trial comparing low-dose cytarabine with or without volasertib in AML patients not suitable for intensive induction therapy.

leggi