Al 20° Congresso della European Hematology Association (EHA), in corso a Vienna sono stati presentati i risultati dello studio di Fase IIIb ENEST1st, condotto condotto in 26 Paesi europei su oltre 1000 pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) di nuova diagnosi, positiva per BCR-ABL. I dati confermano i benefici del trattamento di prima linea con nilotinib già osservati nel corso di studi precedenti.

“Questi risultati dimostrano che i pazienti con LMC BCR-ABL positiva in fase cronica che ricevono un trattamento di prima linea con nilotinib ottengono rapidi ed elevati tassi di risposta molecolare, a fronte di una percentuale molto bassa di progressione verso lo stadio avanzato della malattia”, ha dichiarato il dottor Andreas Hochhaus, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Medica, Ospedale dell’Università di Jena, Germania. “Questi risultati – che provengono da 26 Paesi e rappresentano la cooperazione tra 307 centri di sperimentazione e 14 laboratori standardizzati, che hanno monitorato l’incidenza di MR4.0 come endpoint primario – confermano e integrano i dati provenienti dallo studio registrativo ENESTnd”.

L’endpoint primario dello studio ENEST1st era il tasso di raggiungimento della Risposta Molecolare 4 (MR4.0) a 18 mesi. L’MR4.0, che è una riduzione di 4 log di BCR-ABL, rappresenta un livello molto basso di BCR-ABL rilevabile, che è la causa della LMC Ph+ (Philadelphia positiva, misurata come BCR-ABL ≤0,01% sulla Scala Internazionale [BCR-ABLIS] o come BCR-ABL non rilevabile nel cDNA con ≥10.000 trascritti ABL).

A 18 mesi, il 38,4% dei pazienti trattati con nilotinib (n = 1052) ha ottenuto la MR4.0. Questi dati dimostrano elevati tassi di risposta molecolare precoce e profonda con nilotinib. Nel corso dello studio, il tasso di progressione della malattia è stato scarso, con sei pazienti, pari allo 0,6%, che sono passati alla fase accelerata/allo stadio di crisi blastica della malattia. Nonostante l’età media dei pazienti fosse più elevata nello studio ENEST1st rispetto ai precedenti studi con nilotinib, i risultati di sicurezza sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di nilotinib. Gli eventi avversi (EA) più comuni sono stati rash, prurito e mal di testa. Eventi avversi di grado 3/4 relativi a epatotossicità e pancreatite sono insorti rispettivamente nello 0,4% e nello 0,6% dei pazienti. Trombocitopenia (bassa conta piastrinica) e neutropenia (bassa conta di globuli bianchi) di grado 3/4 si sono verificate rispettivamente nel 6,0% e nel 4,8% dei pazienti.

Lo studio ENEST1st1
ENEST1st (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety Trial as First-Line Treatment – studio di valutazione dell’efficacia e sicurezza di nilotinib come trattamento in prima linea) è uno studio in aperto di Fase IIIb che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nilotinib 300 mg due volte al giorno (BID) in un’ampia popolazione di pazienti adulti con nuova diagnosi di LMC in fase cronica (CP, chronic phase), utilizzando una rete di 14  laboratori standardizzati EUTOS (European Treatment and Outcome Study) per monitorare la MR. 

Lo studio è stato condotto in 26 Paesi europei e ha arruolato 1089 pazienti. In particolare, il 90,3% dei pazienti era cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) e il 97,0% aveva tipici trascritti BCR-ABL. I punteggi di rischio Sokal erano bassi, medi ed elevati rispettivamente nel 34,6%, 37,5% e 18,1% dei pazienti (9,8% mancante). I punteggi EUTOS erano bassi nell’82,6% ed elevati nell’8,6% dei pazienti (8,7% mancante).

L’80,9% in totale dei pazienti ha completato i 24 mesi di trattamento; il 19,1% ha interrotto prematuramente, in genere a causa di eventi avversi (10,7%). Gli eventi avversi osservati in questo studio sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di nilotinib. Tredici pazienti (1,2%) sono morti entro i 24 mesi; di questi 13 decessi, uno è stato attribuito alla progressione della LMC (16 mesi dopo la sospensione del farmaco in studio).
L’endpoint primario era il tasso di MR4.0 (BCR-ABL ≤0,01% sulla Scala Internazionale [BCR-ABLIS] o BCR-ABL non rilevabile nel cDNA con ≥10.000 trascritti ABL) a 18 mesi. Il tasso di MR4.0 in tutti i pazienti trattati con un trattamento preventivo ≤3 mesi con imatinib (n = 1052) è stato pari al 38,4% a 18 mesi e al 40,4% a 24 mesi. I  tassi di MR ottenuti in questo studio, in cui era prevista la misura mediante il monitoraggio molecolare multicentrico, hanno fornito la conferma prospettica dei tassi di MR rilevati centralmente nello studio registrativo ENESTnd. Nello studio ENESTnd, nilotinib ha dimostrato tassi più elevati di risposta molecolare sostenuta precoce e profonda, inclusa la MR4.5, e una riduzione del rischio di progressione rispetto a imatinib.

Coerentemente con gli studi precedenti, ENEST1st ha dimostrato l’importanza di una risposta molecolare precoce al trattamento di prima linea. L’analisi molecolare può variare da un Paese all’altro, confermando in tal modo l’importanza della coerenza di questi risultati. I pazienti con BCR-ABL1IS ≤1% a 3 mesi hanno ottenuto i più elevati tassi di MMR, MR4.0 e MR4.5 in momenti successivi, mentre nessun paziente con BCR-ABL1IS >10% a 3 mesi ha ottenuto una MR4.0 a 24 mesi.

Nel corso dei due anni dello studio, gli eventi avversi più comuni per qualsiasi causa sono stati rash (21,4%), prurito (16,5%) e cefalea (15,2%). Gli sperimentatori hanno concluso che i tassi relativamente bassi di questi eventi avversi potrebbero riflettere un miglioramento nella gestione dei pazienti trattati con nilotinib. Nell’1,9% dei pazienti è insorta arteriopatia periferica (PAD, peripheral artery disease), cardiopatia ischemica (IHD, ischemic heart disease) nel 3,4% ed eventi cerebrovascolari ischemici (ICVE, ischemic cerebrovascular events) nello 0,8%; lo 0,6% dei pazienti ha presentato liquido in eccesso intorno al polmone.