Leucemia mieloide cronica, 50% in remissione per quasi due anni dalla sospensione di nilotinib

Ulteriori analisi degli studi clinici ENESTfreedom e ENESTop, indicano che circa la metÓ dei pazienti adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+) in fase cronica che hanno interrotto nilotinib rimangono in TFR (Treatment-Free Remission, "remissione libera da trattamento") per quasi due anni dopo la sospensione del trattamento.

Ulteriori analisi degli studi clinici ENESTfreedom e ENESTop, indicano che circa la metà dei pazienti adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+) in fase cronica che hanno interrotto nilotinib rimangono in TFR (Treatment-Free Remission, “remissione libera da trattamento”) per quasi due anni dopo la sospensione del trattamento.

I risultati a 96 settimane di questi due studi di Fase II condotti in aperto sono stati presentati al 22° Congresso della European Hematology Association (EHA) e vanno ad aggiungersi alla crescente quantità di prove relative alla capacità di rimanere in TFR da parte dei pazienti che hanno ottenuto una risposta molecolare profonda (DMR, deep molecular response) con nilotinib e hanno soddisfatto criteri supplementari di idoneità prima di interrompere il trattamento.

La TFR è la capacità di mantenere una risposta molecolare (RM) dopo la sospensione della terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) nei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+) in fase cronica.

“Questi studi dimostrano che circa la metà dei pazienti con LMC Ph+ che hanno soddisfatto i rigorosi criteri di idoneità e hanno sospeso nilotinib continua a mantenere la TFR a 96 settimane, e che oltre il 90% dei pazienti che erano in TFR a 48 settimane rimane in TFR anche a 96 settimane”, ha dichiarato Timothy P. Hughes, MD, investigatore dello studio ENESTop, Cancer Theme Leader presso il South Australian Health and Medical Research Institute e Clinical Professor presso la University of Adelaide (Australia). “il raggiungimento di una risposta molecolare profonda è un importante criterio di idoneità, necessario prima di tentare la TFR”.

ENESTfreedom e ENESTop valutano rispettivamente la potenziale capacità di mantenere la RM dopo aver interrotto la terapia nei pazienti adulti con LMC Ph+ in fase cronica che hanno ottenuto una DMR sostenuta con nilotinib in un contesto di prima linea e nei pazienti che hanno raggiunto una DMR sostenuta con nilotinib dopo il passaggio da imatinib.

I risultati dello studio ENESTfreedom – che ha valutato la possibilità di interrompere nilotinib nei pazienti con LMC Ph+ in fase cronica idonei che hanno ottenuto una DMR sostenuta dopo almeno tre anni di trattamento di prima linea con nilotinib – hanno stabilito che il 48,9% dei 190 pazienti con LMC (intervallo di confidenza [IC] 95%: 41,6% - 56,3%) è stato in grado di interrompere la terapia e di mantenere una risposta molecolare maggiore (MMR, major molecular response; BCR-ABL1 International Scale [IS] ≤0,1%) a 96 settimane. Degli 88 pazienti che hanno riavviato il trattamento con nilotinib a causa della perdita di MMR prima della data di cut-off, il 98,9% è riuscito a recuperare la MMR (n = 87). Un paziente ha interrotto lo studio a 7,1 settimane senza recuperare la MMR dopo aver re-iniziato il trattamento con nilotinib.

Non sono stati osservati nuovi importanti risultati di sicurezza nei pazienti trattati con nilotinib, oltre a quelli del profilo di sicurezza noto di nilotinib. Tra i pazienti che sono rimasti in TFR per più di 48 settimane (n = 100), la frequenza degli eventi avversi (EA) è stata inferiore nel corso delle seconde 48 settimane di TFR rispetto alle prime 48 settimane. Anche gli EA nel gruppo predefinito di dolore muscoloscheletrico sono diminuiti, dal 34,0% al 9,0%, durante le prime e le seconde 48 settimane della fase TFR1, rispetto al 17,0% durante la fase di consolidamento del trattamento.

I risultati dello studio ENESTop – che ha valutato la possibilità di interrompere nilotinib in 126 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica idonei che sono stati in grado di ottenere una DMR sostenuta dopo almeno tre anni di terapia di nilotinib, ma non con la precedente terapia con Glivec – hanno stabilito che oltre la metà (53,2%) dei pazienti è riuscita a rimanere in TFR a 96 settimane (IC 95%: 44,1% -62,1%)2. Nel corso dello studio, 56 pazienti con perdita confermata di MR4.0 (BCR-ABL1 IS ≤0,01%) o perdita di MMR hanno riavviato nilotinib prima della data di cut-off. Di questi pazienti, il 92,9% (n = 52) ha riottenuto sia una MR4.0 sia una MR.

Entro le settimane 12,0 e 13,1 dalla ripresa del trattamento con nilotinib, il 50% dei pazienti ritrattati ha raggiunto rispettivamente una MR4.0 e una MR4.52. Nel corso di ENESTop non sono stati osservati nuovi risultati rilevanti di sicurezza nei pazienti trattati con nilotinib, oltre a quelli del profilo di sicurezza noto di nilotinib2. Tra i pazienti che sono rimasti nella fase TFR dello studio per più di 48 settimane (n = 73), i tassi di EA di tutti i gradi sono stati rispettivamente dell’82,2% e del 63,0% per le prime 48 settimane e le seconde 48 settimane della fase TFR, rispetto al 79,5% durante la fase di consolidamento del trattamento. I tassi  di EA correlati a dolore muscolo-scheletrico sono diminuiti dal 47,9% al 15,1%, durante le prime e le seconde 48 settimane della fase TFR, rispetto al 13,7% durante la fase di consolidamento del trattamento.

La sospensione del trattamento negli studi ENESTfreedom ed ENESTop è stata condotta alle condizioni degli stessi studi, e solo nei pazienti che ne hanno soddisfatto i rigorosi criteri predefiniti. Una componente importante degli studi clinici sulla TFR con nilotinib è stata il regolare e frequente monitoraggio molecolare per mezzo di un test ben validato, in grado di misurare i livelli di trascritto BCR-ABL fino a MR. Il monitoraggio frequente del paziente dopo la sospensione di nilotinib consente una tempestiva determinazione della perdita di MR4.0 e MMR e della necessità di riavviare il trattamento.

Il 24 maggio la Commissione Europea (CE) ha approvato un aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di nilotinib, con l’inclusione dei dati provenienti dagli studi clinici sulla TFR ENESTfreedom ed ENESTop. Grazie a questa approvazione CE, nilotinib diventa il primo e unico TKI a includere nelle indicazioni europee informazioni relative alla sospensione della terapia in pazienti con LMC Ph+ in fase cronica idonei, sia in un contesto di prima linea sia dopo il passaggio da Glivec. La decisione di aggiungere all’RCP di nilotinib i dati sulla TFR è applicabile a tutti i 28 Stati Membri della UE, più Islanda e Norvegia.

Lo studio ENESTfreedom
ENESTfreedom (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials – Following REsponsE in De nOvo CML-CP Patients) è uno studio in aperto di Fase II che coinvolge 215 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica e che è stato condotto presso 132 siti in 19 Paesi. ENESTfreedom ha valutato l’interruzione del trattamento in 190 adulti con LMC Ph+ in fase cronica che ricevevano nilotinib da almeno 3 anni, dopo che i pazienti avevano ottenuto una risposta MR4.5 con nilotinib e una risposta molecolare profonda e sostenuta per un anno con nilotinib come trattamento di prima linea. Lo studio è attualmente in corso, con un follow-up previsto per valutare la capacità dei pazienti di sostenere la remissione per periodi più lunghi dopo la sospensione di nilotinib.

Lo studio ENESTop
ENESTop (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety Trial) è uno studio in aperto di Fase II che coinvolge 163 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica e che viene condotto presso 63 siti in 18 Paesi. Lo studio ha valutato l’interruzione del trattamento in 126 adulti con LMC Ph+ in fase cronica che ricevevano nilotinib da almeno 3 anni, dopo che i pazienti avevano raggiunto e mantenuto una risposta molecolare profonda per un anno con nilotinib, dopo il passaggio da Glivec. Lo studio è attualmente in corso, con un follow-up previsto per valutare la capacità dei pazienti di sostenere la remissione per periodi più lunghi dopo la sospensione di nilotinib.