L’inibitore delle tirosin chinasi di nuova generazione bosutinib non si è dimostrato più efficace di imatinib  dal punto di vista della risposta citogenetica completa nello studio BELA, un trial randomizzato di fase III su pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) di nuova diagnosi, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology. Tuttavia, nel gruppo trattato con bosutinib si è osservato un tasso di risposta molecolare maggiore più elevato.
Infatti, il tasso di risposta citogenetica completa (CCyR) a 12 mesi è stato del 70% tra i pazienti trattati con bosutinib e del 68% tra quelli trattati con imatinib, una differenza non significativa tra i due gruppi. La risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi è stata però del 41% nel gruppo trattato con il farmaco in studio contro il 27% nel gruppo assegnato al farmaco di confronto (P < 0,001).
Bosutinib ha avuto il via libera della Food and Drug Administration (Fda) ai primi di settembre come trattamento dei pazienti adulti con LMC positiva al cromosoma Philadelphia (Ph +) in fase cronica, accelerata o blastica, resistenti o intolleranti ad altre terapie, tra cui imatinib, ma non è ancora approvato come trattamento di prima linea, mentre in Europa non ha ancora alcuna indicazione.

Prima dell’approvazione di nilotinib e dasatinib in prima linea, imatinib era il gold standard per il trattamento di prima linea della LMC. Con questo farmaco, però, una parte dei pazienti va in progressione e altri sviluppano effetti indesiderati intollerabili.

Bosutinib è un inibitore delle tirosin chinasi di terza generazione con un duplice bersaglio. A differenza di imatinib, infatti, inibisce l’autofosforilazione di due chinasi, Abl ed Src, portando a un’inibizione della crescita cellulare e ad apoptosi. È proprio in virtù di questo doppio meccanismo d’azione che il farmaco può essere attivo nella LMC resistente e sembra inoltre provocare meno effetti collaterali rispetto agli inibitori precedenti, in quanto inibisce in modo più selettivo le proteine difettose nelle cellule leucemiche.

Gli studi di fase I e II hanno mostrato che il nuovo inibitore è clinicamente attivo e ben tollerato nella LMC in fase cronica per cui Pfizer ha deciso di promuoverlo in fase III e di testarlo anche in prima linea
Lo studio BELA (Bosutinib Efficacy and Safety in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia) è un trial multicentrico internazionale al quale hanno preso parte 502 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, trattati in rapporto 1:1 con bosutinib 500 mg/die o imatinib 400 mg/die.
L’età mediana dei due gruppi era rispettivamente di 48 e 47 anni, il 60% dei pazienti del gruppo bosutinib e il 54% di quelli del gruppo imatinib era di sesso maschile e tutti i partecipanti al momento dell’arruolamento avevano un performance status ECOG di 0 o 1.
Anche se il trial non ha centrato l’endpoint primario, rappresentato dalla superiorità di bosutinib rispetto a imatinib in termini di CCyR, secondo gli autori lo studio è da considerarsi positivo perché il nuovo inibitore non si è dimostrato inferiore al farmaco di confronto da questo punto di vista ed è apparso superiore su altri endpoint secondari.
Per esempio, il tempo medio necessario per ottenere una risposta citogenetica completa è stato inferiore con bosutinib che con imatinib: 12,9 settimane contro 24,6 (P < 0,001) e la risposta molecolare completa a 12 mesi è stata del 12% nel primo caso contro 3% nel secondo (P < 0,001). Anche la risposta molecolare maggiore è stato più rapida nel gruppo bosutinib.
Sul piano della sicurezza i due farmaci hanno mostrato profili distinti. Infatti, gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici sono risultati più probabili nel gruppo bosutinib, mentre la neutropenia, l’edema e i disturbi muscoloscheletrici più comuni nel gruppo imatinib.
La percentuale di interruzione dello studio a causa degli eventi avversi è stata del 61% nel gruppo bosutinib contro 42% nel gruppo imatinib, mentre i pazienti che hanno dovuto ridurre la dose per via degli eventi avversi sono stati rispettivamente il 39% contro il 18%.
Infine, gli eventi gravi sono stati più comuni con bosutinib, perché l’incidenza degli eventi di grado 3 o 4 è stata del 64% contro 48% (P < 0,001).
"Bosutinib offre una nuova e valida opzione terapeutica” per la LMC, ha detto il primo autore dello studio, Jorge Cortes, dell’Anderson Cancer Center di Houston. “Grazie alla sua efficacia e al buon profilo di tossicità, può aiutare i pazienti che hanno provato altre terapie senza ottenere una buona risposta o sono intolleranti a tali terapie".
Jorge e i suoi colleghi scrivono che è comunque necessario un ulteriore follow-up per far luce sui risultati a lungo termine tra cui la durata della risposta, la progressione della LMC verso la fase accelerata e la crisi balstica, e la sopravvivenza globale.
J.E. Cortes, et al. Bosutinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia: Results From the BELA Trial. J Clin. Oncol. 2012;30(28):3486-3492. Doi: 10.1200/JCO.2011.38.7522
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Alessandra Terzaghi