Dasatinib (Sprycel, Bristol Myers Squibb), un potente inibitore della tirosin chinasi BCR-ABL, si è dimostrato superiore a imatinib (Glivec, Novartis) come terapia prima linea in pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica (lo stadio iniziale della malattia) nell'ambito dello studio di fase III DASISION.
Il trial è stato appena presentato al 46° congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicato contestualmente sul New England Journal of Medicine.

Attualmente, il farmaco è approvato sia in Europa sia negli Stati Uniti in seconda linea come terapia di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica in tutte e tre le fasi (cronica, blastica o accelerata) resistenti o intolleranti ad altre terapie, tra cui imatinib, che rappresenta l'attuale standard terapeutico per questa leucemia.

Nello studio DASISION, il trattamento con dasatinib 100 mg once daily ha portato a una percentuale di risposta citogenetica completa superiore rispetto a imatinib, a fronte di un profilo di tollerabilità simile. Le percentuali complessive di eventi avversi e quelle di interruzione dello studio sono stati infatti simili con i due farmaci.
"Le attuali linee guida di trattamento" ha spiegato Hagop Kantarjian, dell'MD Anderson Cancer Center di Houston, in Texas, e primo autore dello studio "dicono che ottenere una risposta citogenetica completa entro 12 mesi è importante, perché vi sono evidenze nei pazienti con LMC che non raggiungono quest'obiettivo sia ha un maggior rischio di progressione".

Lo studio DASISION (Dasatinib versus Imatinib Study in Treatment-Naïve CML Patients) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 108 centri di 26 Paesi, tra cui l'Italia, La ricerca ha valutato sicurezza ed efficacia di dasatinib 100 mg once daily in confronto alla dose standard di imatinib (400 mg once daily) nel trattamento della LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

Allo studio hanno preso parte 519 pazienti, di cui 259 assegnati al braccio dasatinib e 260 a imatinib. L'endpoint primario dello studio era la risposta citogenetica completa (CCyR) a 12 mesi, confermata da due valutazioni consecutive ad almeno 28 giorni di distanza l'una dall'altra. Tra gli endpoint secondari figuravano una riposta molecolare rilevante (MMR), la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.

Dopo un follow-up minimo di un anno, la percentuale di CCyR è stata maggiore nei pazienti trattati con dasatinib rispetto a imatinib (77% contro. 66%; P = 0,007), così come la percentuale di MMR (46% contro 28%, P < 0,0001), un indice più sensibile della risposta al trattamento. I pazienti del primo gruppo avevano anche una probabilità doppia di raggiungere una MMR durante il corso dello studio (HR = 2,0; P < 0,0001). Inoltre, il tempo alla CCyR è stato minore nel primo gruppo rispetto al secondo (HR = 1,5; P < 0,0001), con un 54% dei pazienti che hanno raggiunto la CCyR entro tre mesi.

La progressione verso la fase blastica della LMC si è avuta nell'1,9% dei casi trattati con dasatinib contro il 3,5%) di quelli trattati con imatinib.
Il profilo di sicurezza dei due farmaci è apparso simile. Gli eventi avversi (di ogni grado ) riportati con maggiore frequenza sono stati l'edema superficiale (9% con dasatinib contro 36% con imatinib), nausea (8% contro 20%), rash (11% cntro 17%) e infiammazione muscolare (4% contro 17%). Complessivamente, la frequenza della ritenzione idrica è stata del 19% nel primo gruppo contro il 42% nel secondo, mentre il versamento pleurico si è osservato sol nel 10% dei casi trattati con dasatinib. La percentuale di cardiotossicità è risultata uguale nei due bracci (1,6%).

Dato che il raggiungimento della CCyR entro 12 mesi è stato associato a una migliore sopravvivenza libera da progressione a lungo termine - si legge nelle conclusioni del lavoro - il trattamento con dasatinib potrebbe migliorare gli outcome nel lungo periodo nei pazienti con LMC in fase cronica, di nuova diagnosi.

"Alcuni osservatori" scrive Charles L. Sawyers, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, di New York, nel suo editoriale di commento "potrebbero sostenere che un solo anno di follow-up è troppo poco per cantar vittoria quando contro un tumore come la LMC, che ha una storia naturale molto più lunga. Ma una risposta citogenetica completa e duratura è un marker surrogato di sopravviveva validato per la LM". Tuttavia, riconosce l'editorialista, bisognerà rivalutare le differenze tra i due farmaci più avanti, quando saranno disponibili i dati di follow-up più a lungo termine".

Nel frattempo, però, Bristol-Myers Squibb e Otsuka contano di sottoporre entro la fine dell'anno i risultati dello studio DASISION alle autorità regolatorie di tutto il mondo per ottenere l'ampliamento delle indicazioni d'uso del farmaco, che comprenda anche il trattamento di prima linea di questi pazienti.

La Leucemia Mieloide Cronica è una malattia rara: in Italia si registrano circa 1000 nuove diagnosi ogni anno. L'incidenza della malattia aumenta con l'età (solo nel 2% dei casi si manifesta sotto i 20 anni d'età), rappresenta il 15% di tutte le leucemie degli adulti e il 4% di quelle dell'infanzia.

Nel 95% dei casi le cellule leucemiche sono caratterizzate dalla presenza nel nucleo di un cromosoma anomalo, chiamato cromosoma Philadelphia dalla città dove è stato isolato la prima volta.
Questo cromosoma si forma per fusione di due geni in due cromosomi diversi: il gene BCR del cromosoma 9 e il gene ABL del cromosoma 22. Il gene ibrido risultante (BCR-ABL) stimola la proliferazione delle cellule leucemiche.

H. Kantarjian, et al. Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. New Engl J Med 2010; 10.1056/NEJMoa1002315
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