Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi, il trattamento con l’inibitore tirosin-chinasico (TKI) di terza generazione asciminib è risultato associato a miglioramenti nella qualità di vita correlata alla salute (HRQoL), nel funzionamento cognitivo e sociale, nel burden dei sintomi, nell'impatto sulla vita quotidiana e nella soddisfazione per le cure e le informazioni ricevute rispetto ai TKI scelti dal medico. Lo rivela un’analisi di dati a 48 settimane dello studio registrativo di fase 3 ASC4FIRST, presentata all’ultimo congresso della European Hematology Association (EHA), a Milano.

«È ormai prassi, sia negli studi sia nella pratica clinica, utilizzare i Patient Reported Ouctomes, perché, oltre all'efficacia di un dato trattamento, occorre valutarne anche la tollerabilità a lungo termine, che è un outcome importante», ha dichiarato ai microfoni di PharmaStar Massimo Breccia, Professore Associato di Ematologia del Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione della Sapienza Università di Roma. «Nessun ente regolatorio, ormai, approva farmaci in prima linea, o in una linea successiva, senza i dati di un buono studio di qualità di vita, cioè con un livello di aderenza ai questionari e di completezza nella loro compilazione che deve essere superiore all'80%».



«I primi risultati a 48 e a 96 settimane (dello studio ASC4FIRST, ndr) avevano già dimostrato che asciminib è più efficace rispetto a tutti gli altri TKI, in particolar modo imatinib, ma questa analisi dei PRO è importante, perché nei diversi questionari, fra cui uno più generico, l’EORTC-QOQ-C30, e uno più specifico per la patologia, l’EORTC-QOQ-CML24, i pazienti hanno riferito di avere meno effetti collaterali con asciminib e di essere soddisfatti della terapia; in un altro questionario utilizzato, FACT-GP5, è stata riportata, inoltre, una minore suscettibilità verso gli effetti collaterali da parte dei pazienti trattati con asciminib», ha aggiunto il Professore, a tutto vantaggio dell’aderenza al trattamento. «Un paziente che tollera bene il farmaco, ha maggiori probabilità di avere una buona aderenza alla terapia e una buona qualità di vita, entrambe importanti per ottenere una risposta. Questo è importante, perché se parliamo di risposte molecolari profonde e sostenute, queste rappresentano l'accesso alla possibilità di una sospensione della terapia».

Maggiore specificità e meno effetti off-target con asciminib
Molti pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi, fino al 91%, presentano eventi avversi persistenti di basso grado che possono ridurre la qualità della vita correlata alla salute (HRQOL) e l'aderenza al trattamento, impedendo il raggiungimento degli obiettivi terapeutici.

Pertanto, questi pazienti necessitano di terapie in grado di ottimizzare efficacia, sicurezza e tollerabilità.

Asciminib è il primo inibitore di BCR::ABL1 in grado di legarsi in modo specifico alla tasca miristolinica di ABL. Rispetto ai TKI di seconda generazione, l'elevata specificità di asciminib per BCR::ABL1 può ridurre gli effetti off-target e migliorare la tollerabilità del trattamento, mantenendo nel contempo l'efficacia.

Nell'ottobre 2024, la Food and drug administration (Fda) ha concesso l'approvazione accelerata ad asciminib per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi Ph+. Inoltre, il farmaco è autorizzato in questa indicazione in Cina, Giappone, Svizzera e altri Paesi del mondo, ma non ancora in Europa. L’approvazione delle varie agenzie regolatorie si è basata proprio sui risultati dello studio ASC4FIRST.

Lo studio ASC4FIRST
ASC4FIRST (NCT04971226) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha confrontato testa a testa asciminib (braccio sperimentale) con un TKI standard di prima o seconda generazione approvato come terapia di prima linea e scelto dallo sperimentatore fra imatinib, nilotinib, dasatinib o bosutinib (braccio di confronto), in 405 pazienti adulti con leucemia mieloide cronica in fase cronica Ph+ di nuova diagnosi.

I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con asciminib per os 80 mg/die o un TKI scelto dagli sperimentatori fra imatinib (400 mg una volta al giorno, nilotinib 300 mg due volte al giorno, dasatinib 100 mg una volta al giorno o bosutinib 400 mg una volta al giorno). Inoltre, i pazienti sono stati stratificati in base al TKI di confronto: il TKI di prima generazione imatinib o i TKI di seconda generazione (IS-TKI2G).

I PRO alla settimana 48 erano endpoint secondari ed esplorativi dello studio. I PRO endpoint secondari erano le variazioni rispetto al basale dei punteggi dei questionari EORTC-QOQ-C30 ed EORTC-QOQ-CML24, dove un aumento di oltre 5 punti rispetto al basale della scala funzionale rappresentava un miglioramento del livello di funzionamento, un aumento di oltre 5 punti rispetto al basale per lo stato globale di salute/QOL rappresentava un miglioramento della qualità di vita e una riduzione di oltre 5 punti rispetto al basale per una scala di sintomi/item rappresentava un miglioramento del burden dei sintomi. Gli endpoint esplorativi sono stati valutati longitudinalmente utilizzando i punteggi degli item dei questionari PRO-CTCAE e FACT-GP5, e la variazione del punteggio rispetto al basale per il questionario EQ-5D-5L.

I questionari EORTC-QOQ-C30 ed EORTC-QOQ-CML24 sono stati completati al basale ed entro 2 giorni da ciascuna visita di controllo programmata, mentre i questionari PRO-CTCAE e FACT-GP5 sono stati completati al basale e poi ogni settimana fino alla settimana 24 e successivamente ogni 4 settimane fino alla settimana 12 dopo la fine del trattamento.

Asciminib più efficace dei TKI di confronto
Le analisi precedenti e già presentate dello studio avevano mostrato una risposta molecolare maggiore (MMR) più alta con asciminib rispetto a imatinib, nilotinib, dasatinib o bosutinib. Infatti, l’MMR alla settimana 48 era risultata del 68% (IC al 95% 61%-74%) nei 201 pazienti trattati con asciminib contro 49% (IC al 95% 42%-56%) nei 204 pazienti trattati con i TKI di confronto scelti dallo sperimentatore, il 19% in più nel braccio sperimentale (IC al 95% 10%-28%; P < 0,001).


Inoltre, confrontando i pazienti trattati con asciminib con i soli pazienti trattati con imatinib si è riscontrata una differenza di quasi 30 punti (IC al 95% 17–42; P < 0,001) nella percentuale di MMR, a vantaggio dei pazienti trattati con asciminib: 69% (IC al 95% 59%-78%) contro 40% (IC al 95% 31%-50%).

Miglioramenti della qualità di vita con asciminib
Nell’analisi presentata ora al congresso europeo, per il confronto fra asciminib e imatinib il follow-up mediano è stato rispettivamente di 14,3 e 13,7 mesi, mentre nel confronto fra asciminib e IS-TKI^2G il follow-up mediano è stato rispettivamente di 17,4 mesi e 17 mesi. Al cut-off dei dati, 194 pazienti assegnati ad asciminib e 195 pazienti assegnati al TKI di confronto avevano almeno una valutazione dei PRO.

Nel confronto fra asciminib e imatinib, più pazienti del braccio sperimentale hanno mostrato miglioramenti rispetto al basale dei vari aspetti della qualità della vita misurati con l’EORTC-QLQ-C30, tranne per quanto riguarda le difficoltà finanziarie (13,5% contro 18,5%) e la stipsi (13,5% contro 22%), e aspetti misurati con l’EORTC-QLQ-CML24 come la soddisfazione per la cura e le informazioni ricevute (17,1% contro 18,5%) e la vita sociale (20% contro 25,9%).

Nel confronto fra asciminib e IS-TKI2G, invece, più pazienti del braccio sperimentale hanno mostrato miglioramenti rispetto al basale di 4 dei 12 aspetti della QOL nell’EORTC-QLQ-C30 e di 4 dei 6 aspetti della QOL nell’EORTC-QLQ-CML24.

Con il TKI di terza generazione, meno effetti avversi, meno severi e meno impattanti sulla qualità di vita
Sia nel confronto con imatinib sia in quello con IS-TKI^2G, gli effetti avversi riportati dai pazienti trattati con asciminib sono risultati generalmente meno frequenti e meno severi, e con un impatto inferiore sulla qualità della vita, come misurato dal questionario PRO-CTCAE.

Inoltre, nel confronto fra asciminib e imatinib, rispettivamente il 73,6% e il 39,1% dei pazienti ha riferito di non essere stato per niente disturbato dagli effetti avversi correlati al trattamento, secondo i risultati del questionario FACT-GP5, mentre nel confronto fra asciminib e IS-TKI^2G le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 64,1% contro 50,9%.

Una percentuale simile di pazienti nel braccio di asciminib e nel braccio di confronto non ha riferito problemi in tutte le dimensioni del questionario EQ-5D-5L, ma si è osservato un leggero miglioramento dei punteggi dell’EQ-5D-5L VAS (che misura lo stato di salute valutato dallo stesso paziente) nel braccio di asciminib, mentre non si sono registrati miglioramenti nel braccio dei TKI di confronto.

In conclusione
Sulla base di questi, risultati, gli autori concludono che i risultati relativi ai PRO di questa analisi dello studio ASC4FIRST, in aggiunta a quelli che hanno già dimostrato la maggiore efficacia e il favorevole profilo di sicurezza di asciminib rispetto ai TKI di confronto, supportano ulteriormente il ruolo di asciminib come trattamento di scelta per la leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi.

Bibliografia
A. Hochhaus, et al. Improved Patient-Reported Outcomes (PROs) with asciminib (asc) vs investigator-selected tyrosine kinase inhibitors (is-TKIs) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia (CML): ASC4FIRST wk 48 analysis. EHA 2025; abstract PS1588. leggi

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