Leucemia mieloide cronica, espressione di CD86 correlata alla ricaduta

Al momento attuale, l'obiettivo del trattamento dei pazienti con leucemia mieloide cronica è arrivare alla remissione senza trattamento e la grande sfida per i clinici e ricercatori e capire quali pazienti possono interrompere in sicurezza il trattamento con l'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) e quali, interrompendolo, sono invece ad alto rischio di ricaduta. In uno studio da poco uscito su Leukemia si è visto che i pazienti con leucemia mieloide cronica con espressione elevata del ligando di CTLA-4 CD86 sulle cellule dendritiche plasmacitoidi hanno un rischio maggiore di recidiva dopo l'interruzione della terapia con un TKI.

Al momento attuale, l’obiettivo del trattamento dei pazienti con leucemia mieloide cronica è arrivare alla remissione senza trattamento e la grande sfida per i clinici e ricercatori e capire quali pazienti possono interrompere in sicurezza il trattamento con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) e quali, interrompendolo, sono invece ad alto rischio di ricaduta. In uno studio da poco uscito su Leukemia si è visto che i pazienti con leucemia mieloide cronica con espressione elevata del ligando di CTLA-4 CD86 sulle cellule dendritiche plasmacitoidi hanno un rischio maggiore di recidiva dopo l'interruzione della terapia con un TKI.

"I pazienti spesso ricadono dopo la cessazione del TKI anche i presenza di livelli non misurabili di mRNA della proteina BCR-ABL" scrivono gli autori dello studio, guidati da Andreas Burchert, dell’Università di Marburg, in Germania. "Una previsione iniziale della probabilità di ricaduta dopo la cessazione del TKI nei pazienti in remissione molecolare profondo ... è stato finora un obiettivo in gran parte elusivo, così come elusiva è la biologia alla base della persistenza della leucemia mieloide cronica e quella della remissione senza trattamento" aggiungono i ricercatori.

Studi precedenti hanno suggerito che la repressione immuno-mediata della ricrescita della leucemia mieloide cronica potrebbe contribuire alla remissione senza trattamento, e nello specifico lo stato di attivazione delle cellule dendritiche plasmacitoidi potrebbe svolgere un ruolo specifico.

Nel loro studio, Burchert e gli altri ricercatori hanno analizzato l'espressione di CD86 sulle cellule dendritiche plasmacitoidi in 14 pazienti in remissione senza trattamento, 130 pazienti in remissione molecolare dello studio CML-V, e, in modo prospettico, in 190 pazienti inclusi nello studio EURO-SKI.

Nel campione dello studio CML-V, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti in remissione molecolare avevano frequenze di cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+ significativamente più elevate rispetto ai donatori normali. I pazienti in remissione senza trattamento, nel contempo, avevano frequenze di cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+ costantemente basse. Questo ha suggerito che basse frequenze di cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+ potrebbero essere predittive della remisione senza trattamento.

Nei pazienti dello studio EURO-SKI le cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+  sono state misurate prima della cessazione del TKI per definire un valore basale e i pazienti sono stati poi monitorati per identificare l’eventuale recidiva. Ancora una volta, questi pazienti avevano una frequenza più alta di cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+ rispetto ai donatori normali (mediana 20,8% contro 7,3%; P = 0,0024).

I pazienti che hanno mantenuto la remissione senza trattamento per 12 mesi dopo la cessazione del TKI (73) avevano una frequenza mediana significativamente più bassa delle cellule dendritiche plasmacitoidi CD86 + al basale rispetto ai 49 che in quel periodo hanno avuto una ricaduta (P = 0,0144). Coloro che hanno avuto una ricaduta avevano anche una conta assoluta delle cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+ al basale più alta: 86,1 su 100.000 linfociti contro 50,6 su 100.000 linfociti (P = 0,0147). Sia il numero sia la frequenza delle cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+ sono risultati correlati con la probabilità di sopravvivenza libera da recidive.

Gli autori hanno stabilito come cut-off per la probabilità di sopravvivenza libera da recidive una conta delle cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+ pari a 95. Nei pazienti che superavano quella soglia, la probabilità di sopravvivenza libera da recidiva a 12 mesi è risultata del 30,1% contro 70% nei pazienti al di sotto di quella soglia. Inoltre, la durata del trattamento precedente con il TKI non è risultata diversa nei pazienti di questa coorte ricaduti o non ricaduti, ma solo quei pazienti con una conta delle cellule dendritiche plasmacitoidi CD86+ non superiore a 95 hanno avuto una sopravvivenza libera da recidiva significativamente migliore se trattati per almeno 8 anni.

"Noi forniamo per la prima volta la prova che la biologia della ricaduta dopo la sospensione del TKI dipende dalla quantità di cellule dendritiche plasmacitoidi attivate e un fenotipo di esaurimento delle cellule T, piuttosto che dalla durata in sé del trattamento precedente con il TKI" concludono Burchert e i colleghi. Inoltre, i ricercatori suggeriscono che l'inibizione dei checkpoint immunitari con anticorpi anti-PD1 o anti-CTLA-4 potrebbe essere una nuova opzione terapeutica in questi pazienti ed è in programma uno studio randomizzato per valutare quest’idea.


C. Schütz, et al. Expression of the CTLA-4 ligand CD86 on plasmacytoid dendritic cells (pDC) predicts risk of disease recurrence after treatment discontinuation in CML. Leukemia 2017; doi: 10.1038/leu.2017.9.
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