I glitazoni, una classe di farmaci ampiamente usata per il trattamento del diabete di tipo 2, potrebbero contribuire a eradicare le cellule staminali leucemiche nei pazienti colpiti da leucemia mieloide cronica. A suggerirlo è un nuovo studio appena pubblicato su Nature. Combinando questi farmaci con gli inibitori delle tirosin chinasi, suggeriscono gli autori, si potrebbe ottenere un’eradicazione del cancro clinicamente rilevante nei pazienti affetti da questa leucemia.

"Abbiamo scoperto che c'è un piccolo sottogruppo di cellule staminali quiescenti sulle quali gli inibitori delle tirosina chinasi non agiscono. Ma l'aggiunta di pioglitazone alla terapia standard potrebbe eliminare queste cellule staminali leucemiche persistenti" ha commentato l’autore senior dello studio, Philippe Leboulch, professore di medicina e biologia cellulare presso l'Università di Parigi.

"Nei pochi pazienti in cui abbiamo provato la terapia combinata, non abbiamo più trovato alcuna traccia del clone. In alcuni casi in cui i pazienti hanno poi smesso di prendere pioglitazone - in uno di essi per più di 4,5 anni - non abbiamo più trovato il clone anche dopo quegli anni di sospensione del farmaco" ha proseguito Leboulch.

La maggior parte dei casi di leucemia mieloide cronica oggi può essere controllata utilizzando gli inibitori delle tirosin chinasi, il più usato dei quali è imatinib.

"Imatinib e gli altri inibitori delle tirosin chinasi che colpiscono l'attività chinasica della proteina BCR-ABL hanno migliorato notevolmente la sopravvivenza dei pazienti. Tuttavia, meno del 10% raggiunge una risposta molecolare completa, definita come il punto in cui i trascritti di BCR-ABL non sono più rilevabili nelle cellule del sangue" scrivono i ricercatori. Infatti, gli inibitori delle tirosin chinasi non sono in grado di eradicare le cellule staminali leucemiche.

Nel loro studio, Leboulch e i colleghi hanno scoperto che le cellule leucemiche sono molto dipendenti da alti livelli della proteina STAT5. Gli inibitori delle tirosin chinasi non sono in grado di ridurre i livelli di STAT5 nelle cellule staminali quiescenti, mentre pioglitazone sì, in quanto attiva il recettore PPAR-gamma e STAT5 si trova a valle nel pathway di PPAR-gamma. Attivare il recettore PPAR-gamma mediante il pioglitazone permette di ridurre i livelli di STAT5 fino al punto da non permettere la sopravvivenza delle cellule staminali leucemiche.

Utilizzando le cellule ottenute da una coorte di 29 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, i ricercatori hanno dimostrato che la combinazione di imatinib con pioglitazone ha ridotto in modo significativo sia i livelli di STAT5 sia quelli delle cellule leucemiche quiescenti e proliferanti rispetto al solo imatinib.
Un effetto simile si è ottenuto utilizzando la combinazione dell’inibitore delle tirosin chinasi di seconda generazione dasatinib e rosiglitazone.

Come passo successivo, hanno testato la combinazione di imatinib e pioglitazone in tre pazienti che erano stati trattati ininterrottamente con imatinib per un periodo compreso tra i 4 e i 6 anni, ma non avevano mai  raggiunto una risposta molecolare completa prima dell’aggiunta di pioglitazone.

Cinque anni dopo aver iniziato il trattamento continuativo con imatinib, un paziente è stato trattato con pioglitazone per 10 mesi, ha sospeso il trattamento con il glitazone per 28 mesi e poi lo ha preso di nuovo per 8 mesi. Questo paziente ha raggiunto una risposta molecolare completa 10 mesi dopo la prima aggiunta di pioglitazone, e la risposta molecolare completa è stata mantenuta per 4,5 anni dopo la prima sospensione dell’antidiabetico.

Il secondo paziente è stato trattato con pioglitazone 6 anni dopo l'inizio della terapia continuativa con imatinib e ha raggiunto la risposta molecolare completa un anno dopo l'aggiunta del glitazone. Il soggetto ha mantenuto la risposta molecolare completa per 32 mesi e poi ha abbandonato lo studio.

Il terzo paziente ha iniziato ad assumere pioglitazone 4 anni dopo aver cominciato la terapia continuativa con imatinib e ha raggiunto la risposta molecolare completa 6 mesi dopo l'aggiunta dell’antidiabetico, mantenendola per 28 mesi dopo la sospensione del farmaco. Negli ultimi 6 mesi, il paziente ha smesso anche di prendere imatinib e ha mantenuto la risposta molecolare completa senza alcun trattamento.

Uno dei prossimi passi della ricerca sarà appunto valutare se la malattia non si ripresenta dopo aver interrotto tutti i farmaci. Occorre comunque confermare la validità dei risultati ottenuti finora in un gruppo più ampio di pazienti, cosa che è già stata fatta in uno studio di fase II, chiamato ACTIM, che sarà pubblicato prossimamente. Il trial è stato fatto su 24 pazienti che avevano sia il diabete di tipo 2 sia una leucemia mieloide cronica con malattia residua nonostante anni di assunzione di imatinib.

Tuttavia, durante lo studio ACTIM l'uso di pioglitazone è stato sospeso in Francia per via delle segnalazioni di un possibile aumento del rischio di cancro della vescica nei pazienti trattati con il farmaco. Nonostante  un’autorizzazione speciale per continuare il trial concessa dalle autorità regolatorie, alcuni partecipanti non hanno ricevuto la dose completa per la durata minima perché alcuni medici hanno smesso di dare loro il pioglitazone.

Da allora, uno studio pubblicato di recente non ha trovato alcuna associazione statisticamente significativa tra l'uso di pioglitazone e cancro alla vescica. I ricercatori hanno quindi pianificato un terzo studio di fase II, chiamato ACTIW, nel quale un maggior numero di pazienti sarà trattato con pioglitazone al dosaggio e per il tempo necessari.

Alessandra Terzaghi

S. Prost, et l. Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARγ agonists. Nature 2015;525:380-3: doi:10.1038/nature15248.
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