La maggior parte dei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi può raggiungere una risposta citogenetica completa dopo essere stata trattata in prima linea con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) ponatinib; tuttavia, il possibile rischio di eventi trombotici vascolari potrebbe limitare un futuro impiego del farmaco in questo setting, quanto meno ai dosaggi utilizzati nel trial.

A suggerirlo è uno studio di fase II a braccio singolo condotto presso l’MD Anderson Cancer Center di Houston e pubblicato il mese scorso su The Lancet Oncology.

In questo trial, infatti, la risposta citogenetica completa (CCyR) nei pazienti valutabili è stata del 90% dopo 3 mesi e 94% dopo 6 mesi, ma quest’efficacia si è ottenuta a prezzo di eventi avversi significativi, che hanno reso necessarie riduzioni del dosaggio, sospensioni del trattamento e, da ultimo, la chiusura anticipata del trial per motivi di sicurezza, raccomandata dalla Food and Drug Administration (Fda).

"Il nostro studio dimostra che ponatinib è un TKI molto potente, altamente attivo nel trattamento di prima linea dei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica. Tuttavia, alle dosi attualmente utilizzate in altri setting, il suo profilo di sicurezza potrebbe non essere adeguato per il trattamento di questa popolazione di pazienti, che hanno a disposizione altre opzioni terapeutiche altamente efficaci" scrivono gli autori, guidati da Jorge E. Cortes e Preetesh Jain.

Ponatinib, un TKI di terza generazione, si è dimostrato altamente attivo nei pazienti con leucemia mieloide cronica resistenti o intolleranti ad altri TKI di prima o seconda generazione, come imatinib, dasatinib e nilotinib, oppure portatori di una mutazione del gene T315I.

Sia negli Usa sia in Europa ponatinib è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da leucemia mieloide in fase cronica, accelerata o blastica resistenti o intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato, oppure in pazienti portatori della mutazione T315I; inoltre, è indicato per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) resistenti o intolleranti a dasatinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato oppure portatori della mutazione T315I.

Negli Stati Uniti, la scheda del prodotto contiene un ‘boxed warning’ riguardante l’aumento del rischio di occlusione vascolare, insufficienza cardiaca ed epatotossicità associato al farmaco. L'avvertenza riporta trombosi e occlusioni venose si sono verificate in almeno il 27% dei pazienti trattati col farmaco.

In Europa, invece, dopo aver proceduto a un riesame del profilo rischio-beneficio del farmaco, l’Ema ha decretato che i benefici continuano a superare i rischi e ha deciso di mantenerlo in commercio, facendo però aggiornare scheda tecnica e bugiardino con avvisi rafforzati, in particolare per il rischio di trombi e occlusioni venose.

Nello nuovo studio su Lancet Oncology, Cortes e i colleghi hanno provato a valutare sicurezza ed efficacia dell’inibitore in un nuovo setting: come terapia iniziale per i pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica.

Dal 3 maggio 2012 al 24 settembre 2013, il team di ricercatori ha quindi arruolato 51 pazienti con una leucemia mieloide cronica in fase cronica diagnosticata di recente e li ha trattati con ponatinib per via orale una volta al giorno. I pazienti arruolati prima del 25 luglio 2013 (43) sono stati trattati inizialmente con una dose iniziale giornaliera pari a 45 mg. Questo dosaggio è stato quindi abbassato a 30 mg al giorno per problemi di tollerabilità e tutti i pazienti arruolati dopo il 25 luglio sono stati trattati da subito con il dosaggio più basso.

A seguito di un avviso diramato dall’Fda il 6 ottobre 2013, relativo alle possibili complicanze vascolari associate a ponatinib, i ricercatori hanno iniziato a trattare tutti i pazienti con  aspirina 81 mg/die e hanno ridotto il dosaggio dell’inibitore a 30 mg o 15 mg/die..

Il follow-up è stato di 20,9 mesi (range, 14,9-25,2).

La risposta molecolare maggiore nei 50 pazienti in cui si è potuto valutare questo endpoint secondario è stata dell’80%, mentre la risposta molecolare profonda è stata del 55%

Le tossicità più frequenti sono state quelle cutanee (con un’incidenza del 69%) e l’aumento delle lipasi (63%). Eventi avversi di tipo cardiovascolare, soprattutto ipertensione, si sono verificati nel 49% dei pazienti. Inoltre, il 29% del campione ha manifestato mielosoppressione di grado 3-4 e il 10% ha sviluppato malattia cerebrovascolare o vaso-occlusiva.

Nel complesso, l’85% dei pazienti ha dovuto a un certo punto interrompere il trattamento e l’88% ha avuto bisogno di ridurre il dosaggio.

Il 18 giugno 2014, infine,  l’Fda, preoccupata per l'aumento del rischio tromboembolico osservato con pontini, ha raccomandato di interrompere il trial, a poco più di un anno dall’inizio dell’arruolamento.

“I pazienti con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi in fase cronica rispondono bene al trattamento con ponatinib e la maggior parte raggiunge una risposta citogenetica completa” scrivono Cortes e i colleghi nelle conclusioni. Tuttavia, aggiungono gli autori, “dato il rischio di eventi trombotici vascolari e vista la disponibilità di opzioni alternative per questi pazienti, nel setting di prima linea si dovrebbero prendere in considerazione altri farmaci”.

Secondo i ricercatori dell’MD Anderson, quindi, l’inibitore, almeno per il momento, dovrebbe restare confinato alla seconda linea. “Per ora, ponatinib deve essere utilizzato solo per i pazienti in cui altre terapie non hanno funzionato" affermano Cortes e il suo gruppo.

Nell’editoriale di commento, Massimo Breccia e Giuliana Alimena, del dipartimento di biotecnologie cellulari ed ematologia dell’Università La Sapienza di Roma, scrivono che una dose inferiore del TKI, come 30 mg o 15 mg al giorno, potrebbe essere sufficiente a mantenere un’attività elevata, riducendo, tuttavia, il rischio di effetti negativi e suggerendo un possibile impiego di ponatinib in prima linea.

Inoltre, i due esperti suggeriscono che la maggior parte dei pazienti in cui si sono manifestati eventi cardiovascolari potrebbero, in realtà, essere stati soggetti già di base predisposti ad andare incontro a queste complicanze per via dell’età o di altre comorbidità.

Breccia e Alimena sottolineano, quindi, come sia importante da un lato valutare i profili di rischio cardiovascolare al basale, escludendo i pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio, un ictus o quelli affetti da un’arteriopatia periferica grave, e dall’altro monitorare strettamente e gestire durante il follow-up l'ipertensione e disturbi metabolici.

Alessandra Terzaghi

P. Jain, et al. Ponatinib as first-line treatment for patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase: a phase 2 study. Lancet Haematol. 2015;2[9]:e376-e383. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(15)00127-1.
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