Leucemia mieloide cronica, linfocitosi frequente con dasatinib e associata a migliore sopravvivenza

I pazienti con leucemia mieloide cronica che sono stati trattati con l'inibitore delle tirosin chinasi dasatinib manifestano frequentemente linfocitosi, e questa condizione è associata a percentuali di risposta più elevate e a un aumento della sopravvivenza nei pazienti refrattari o intolleranti a imatinib. Lo evidenzia un nuovo studio.

I pazienti con leucemia mieloide cronica che sono stati trattati con l'inibitore delle tirosin chinasi dasatinib manifestano frequentemente linfocitosi, e questa condizione è associata a percentuali di risposta più elevate e a un aumento della sopravvivenza nei pazienti refrattari o intolleranti a imatinib. Lo evidenzia un nuovo studio.

Dasatinib è noto per avere effetti immunosoppressivi, tra cui, potenzialmente, l'inibizione della proliferazione dei linfociti. "Perciò, è stato in qualche modo sorprendente rilevare un’espansione clonale delle cellule T citotossiche o delle cellule natural killer dopo l'inizio della terapia con dasatinib in piccoli studi sulla leucemia mieloide cronica " scrivono gli autori dello studio, guidati da Charles A. Schiffer, del Barbara Ann Karmanos Cancer Institute della Wayne State University di Detroit.

Schiffer e i suoi collaboratori hanno quindi puntato ad approfondire il tema con uno studio osservazionale più ampio su soggetti affetti da leucemia mieloide cronica trattati con dasatinib, analizzando 1402 pazienti che erano stati arruolati in tre grossi trial clinici. In particolare, gli autori hanno valutato l’incidenza della linfocitosi in questo campione e la sua associazione con la risposta, la sopravvivenza e gli effetti collaterali.

In totale, la linfocitosi si è sviluppata nel 32-35% dei pazienti ed è persistita per almeno 12 mesi nel 52-77%; il tempo mediano trascorso tra l’inizio della terapia con dasatinib e il rilevamento della condizione è stato di 3-5 mesi.

L’incidenza della linfocitosi è risultata simile con i diversi dosaggi e le diverse schedule di dasatinib, e molto più alta rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con imatinib: infatti, solo l'8% dei pazienti trattati con imatinib in uno dei tre trial (DASISION) ha manifestato linfocitosi, rivelatasi quasi sempre transitoria.

La presenza di linfocitosi è risultata associata a percentuali più alte di risposta citogenetica completa rispetto all’assenza di questa condizione in tutte le fasi della leucemia mieloide cronica, tra cui quella di nuova diagnosi in fase cronica (P = 0,0166), quella intollerante o resistente a imatinib (P = 0,0011), quella in fase accelerata (P = 0,0004) e quella in fase blastica mieloide (P = 0,0030). Anche le risposte molecolari maggiori sono risultate più comuni nei pazienti con linfocitosi in quelli di nuova diagnosi e quelli resistenti o intolleranti a imatinib.

Nello studio con il follow-up più lungo (CA180-034, 7 anni), i pazienti con linfocitosi hanno mostrato sia una sopravvivenza libera da progressione sia una sopravvivenza globale significativamente superiore rispetto a quelli senza linfocitosi (rispettivamente P = 0,0119 e P = 0,0349). La separazione delle curve di sopravvivenza, osservano gli autori, è iniziata circa 2 anni dopo l’inizio del trattamento. In generale, i pazienti con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi in fase cronica con linfocitosi hanno mostrato un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale, ma questo non è risultato statisticamente significativo dopo 5 anni di follow-up.

Il versamento pleurico, un importante effetto collaterale di dasatinib, è risultato più comune nei pazienti che hanno sviluppato linfocitosi e la differenza rispetto ai pazienti senza linfocitosi ha raggiunto la significatività in particolare nei pazienti con malattia in fase accelerata.

"Il meccanismo con cui dasatinib induce questi cambiamenti non è chiaro" scrivono Schiffer e i colleghi. "Non si è osservata linfocitosi dopo il trattamento della leucemia mieloide cronica con altri inibitori delle tirosin chinasi e confermiamo quest’osservazione nel nostro studio in modo convincente attraverso l'analisi dei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica trattati in uno studio randomizzato di confronto tra dasatinib e imatinib".

Inoltre, aggiungono i ricercatori, la frequenza di linfocitosi suggerisce che potrebbero essere interessanti studi in cui si utilizzi dasatinib in combinazione con altri agenti immunomodulanti.


C.A. Schiffer, et al. Lymphocytosis after treatment with dasatinib in chronic myeloid leukemia: Effects on response and toxicity. Cancer 2016; doi: 10.1002/cncr.29933
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