Leucemia mieloide cronica, possibile stoppare i TKI di seconda generazione in molti pazienti

Interrompere gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) di seconda generazione dasatinib e nilotinib si Ŕ associato a buone percentuali di remissione senza trattamento in pazienti con leucemia mieloide cronica che avevano ottenuto risposte molecolari profonde e durature al trattamento. Di contro, quelli che avevano avuto una risposta subottimale hanno mostrato un rischio elevato di recidiva. Questo il risultato dello studio multicentrico francese STOP-2G TKI, pubblicato di recente su Blood

Interrompere gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) di seconda generazione dasatinib e nilotinib si è associato a buone percentuali di remissione senza trattamento in pazienti con leucemia mieloide cronica che avevano ottenuto risposte molecolari profonde e durature al trattamento. Di contro, quelli che avevano avuto una risposta subottimale hanno mostrato un rischio elevato di recidiva. Questo il risultato dello studio multicentrico francese STOP-2G TKI, pubblicato di recente su Blood

"L'idea che i TKI non si possano mai sospendere è stata messa in discussione con successo nei pazienti trattati con imatinib che avevano ottenuto risposte molecolari profonde e durature" ricordano nell’introduzione gli autori dello studio, guidati da Delphine Rea, dell’Hôpital Saint-Louis di Parigi. Pionieristici, in questo senso, sono stati gli studi STIM e TWISTER.
Con i TKI di seconda generazione si ottengono percentuali più alte di risposte profonde e un calo più rapido dei livelli del trascritto BCR-ABL 1 rispetto a imatinib nei pazienti di nuova diagnosi. Pertanto, scrivono i ricercatori, "questi dati suggeriscono che l'uso di dasatinib o nilotinib può migliorare le opportunità di tentare la sospensione del trattamento rispetto a imatinib". Tuttavia, aggiungono, “le esperienze di sospensione dei TKI di seconda generazione sono limitate”.

Per colmare almeno in parte questa lacuna, nello studio STOP-2G TKI hanno valutato gli outcome della sospensione di dasatinib or nilotinib utilizzati come terapia di prima linea o in linee successive in 60 pazienti con leucemia mieloide cronica che avevano ottenuto risposte molecolari profonde e durature a questi due TKI.
Tutti i partecipanti avevano fatto la terapia per almeno 3 anni e avevano una mostrato una risposta molecolare 4,5 (MR4.5) con livelli non rilevabili del trascritto BCR-ABL nei 2 anni precedenti la sospensione del TKI. I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 47 mesi.

Otto di essi (il 13,3%) erano stati trattati con nilotinib o dasatinib in prima linea, mentre 40 (il 66,7%) come terapia di seconda linea e 12 (il 20%) come terza linea. La maggioranza dei pazienti (il 65%) era risultata intollerante a imatinib e 13 (il 21,7%) avevano avuto una risposta subottimale a imatinib o si erano dimostrati resistenti al farmaco.

In totale, 26 pazienti (il 43,3%) hanno avuto una ricaduta molecolare dopo la sospensione del trattamento con il TKI, con un tempo mediano di recidiva di 4 mesi. La maggior parte di coloro che hanno avuto una recidiva (l’80,8%) hanno perso la risposta molecolare maggiore (MMR) entro 12 mesi. L’incidenza cumulativa della recidiva molecolare è stata del 35% entro 12 mesi e del 44,76% a 48 mesi; mentre quella di remissione senza trattamento a 12 mesi è risultata del 63,33% e quella a 48 mesi del 53,57%.

Dei 26 pazienti che hanno avuto una recidiva, 25 hanno ripreso la terapia. Tutti i pazienti sono rimasti in risposta ematologica, senza che si siano verificati casi di progressioni verso una leucemia mieloide cronica in fase avanzata. Tutti coloro che hanno ripreso la terapia sono rimasti sensibili al trattamento, con la sola eccezione di un paziente che è morto prima della valutazione a causa di complicanze legate al morbo di Alzheimer. Dopo una mediana di 2 mesi, questi soggetti hanno riottenuto la MMR e dopo una mediana di 3 la MR4.5.
L'analisi univariata ha evidenziato un’associazione significativa tra rischio di recidiva e una precedente intolleranza o resistenza alla terapia con TKI (P = 0,00233).

Sette pazienti sono stati sottoposti una seconda sospensione del trattamento dopo il riavvio della terapia; di questi, cinque non sono riusciti a rimanere in remissione senza trattamento e hanno perso di nuovo la MMR, un dato che era già stato riportato in precedenza negli studi su imatinib.

“La sospensione di dasatinib o nilotinib utilizzati come terapia di prima linea o nelle linee successive è tranquillamente fattibile nei pazienti che hanno ottenuto risposte molecolari profonde e durature” scrivono la Rea e i colleghi.

Tuttavia, aggiungono gli autori transalpini, "bisognerà definire con maggiore chiarezza quali siano le condizioni ottimali per la sospensione dei TKI di seconda generazione, vale a dire quelle che offrono le maggiori chance di rimanere in remissione senza trattamento, prima che quest’approccio possa essere ampiamente utilizzato nella pratica clinica di routine, in particolare nel contesto della terapia di prima linea".

Alessandra Terzaghi
D. Rea, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood 2017 129:846-854; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2016-09-742205.
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