Scalare la dose degli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) è in genere sicuro e può portare a un miglioramento dei sintomi nei pazienti con leucemia mieloide cronica che rispondono bene alla terapia. Lo dimostrano i risultati di un'analisi ad interim dello studio multicentrico di fase II DESTINY, pubblicati di recente su The Lancet Haematology.
Leucemia mieloide cronica, riduzione della dose fattibile in presenza di risposta molecolare maggiore stabile
Scalare la dose degli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) è in genere sicuro e può portare a un miglioramento dei sintomi nei pazienti con leucemia mieloide cronica che rispondono bene alla terapia. Lo dimostrano i risultati di un'analisi ad interim dello studio multicentrico di fase II DESTINY, pubblicati di recente su The Lancet Haematology.
Visto che talvolta le risposte si sono mantenute utilizzando dosi inferiori di TKI, i risultati implicano che alcuni pazienti sono inutilmente sovratrattati, scrivono i ricercatori, guidati da Richard E. Clark, dell'Università di Liverpool.
Diversi studi hanno dimostrato che in alcuni pazienti con leucemia mieloide cronica, quelli che raggiungono una risposta molecolare profonda (MR4 o MR4.5) è possibile addirittura sospendere il TKI; tuttavia, i pazienti che raggiungono una risposta molecolare maggiore (MMR) stabile, ma non una MR4, finora non erano stati studiati, né si era valutato l'effetto di una riduzione del trattamento anziché della cessazione completa.
Nello studio DESTINY, Clark e i colleghi hanno, invece, cercato di analizzare gli effetti di una de-escalation del trattamento come preludio per la cessazione completa, non solo nei pazienti con MR4 o superiore, ma anche in quelli con MMR, ma non MR4.
Al trial hanno partecipato 20 ospedali del Regno Unito presso i quali sono stati arruolati pazienti di almeno 18 anni di età con leucemia mieloide cronica in fase cronica che erano stati trattati con un TKI per almeno 3 anni ed erano in MR4 stabile (definita come un rapporto BCR-ABL1/ABL1 costantemente inferiore allo 0,01%; coorte MR4) o in MMR (definita come un rapporto BCR-ABL1/ABL1 costantemente inferiore allo 0,1%) ma non in MR4 (coorte MMR) da almeno 12 mesi.
I partecipanti sono stati trattati con metà della loro dose standard di TKI (imatinib 200 mg al giorno, dasatinib 50 mg al giorno o nilotinib 200 mg due volte al giorno) per 12 mesi. La recidiva molecolare è stata definita come la perdita della MMR (definita come un rapporto BCR-ABL1/ABL1 > 0,1%) su due campioni consecutivi. L'endpoint primario di quest’analisi interim era la percentuale di pazienti che perdevano la MMR in seguito alla riduzione del dosaggio e la riottenevano dopo la ripresa del TKI.
Sono stati arruolati in tutto 174 pazienti (148 trattati con imatinib, 16 con nilotinib e 10 con dasatinib), di cui 125 erano in MR4 e 49 in MMR (ma non MR4) da almeno 12 mesi al momento dell’arruolamento. Di questi, 12 (il 7%) hanno avuto una recidiva molecolare durante 12 mesi di terapia con il TKI a dosaggio dimezzato e tutti coloro che hanno avuto una recidiva molecolare hanno ottenuto nuovamente la MMR entro 4 mesi dalla ripresa della terapia con il TKI a dosaggio pieno.
Il tempo mediano di recupero è stato di 77 giorni.
Il tasso di recidiva è risultato significativamente più basso nella coorte MR4 rispetto alla coorte MMR (2% contro 19%; HR 0,12) e il tempo di comparsa della ricaduta significativamente più lungo nella prima coorte (mediana 8,7 mesi contro 4,4).
La recidiva non è risultata associata all'età, al sesso, al peso, al performance status, al tipo di trascritto BCR-ABL1 o alla durata della terapia con il TKI, la cui mediana è risultata complessivamente di 6,9 anni.
Durante i primi 3 mesi di de-escalation, i ricercatori hanno registrato una diminuzione degli eventi avversi associati al trattamento, tra cui letargia, diarrea, rash e nausea.
Durante il trattamento con la dose dimezzata si sono manifestati eventi avversi in 16 pazienti, tra cui un decesso causato da un peggioramento della malattia occlusiva arteriosa periferica, ma tutti sono stati considerati dagli autori non correlati al TKI o alla leucemia mieloide cronica sottostante.
"Sebbene siano stati fatti diversi studi sulla cessazione dei TKI, si sa ancora poco circa la fattibilità della de-escalation del trattamento nei pazienti con risposte molecolari stabili" scrivono Clarke e i colleghi, aggiungendo che lo studio DESTINY dimostra come la de-escalation sia "chiaramente sicura per i pazienti in MR4 stabile o in remissione più profonda "e potrebbe essere "un’opzione ragionevole ".
Questa "visione che cambia la prassi" è rafforzata dalla constatazione di un miglioramento complessivo degli eventi avversi in entrambe le coorti, sottolineano gli autori, rimarcando anche che in questo studio la de-escalation si è associata a un risparmio di costi pari quasi alla metà di quelli previsti per il trattamento con il TKI.
“I risultati implicano che molti pazienti con risposte stabili attualmente potrebbero essere sovratrattati e potrebbero essere in grado di mantenere le risposte con dosi di TKI più basse” concludono Clarke e i colleghi, aggiungendo che servono studi di de-escalation più ambiziosi.
Alessandra Terzaghi
R.E. Clark, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017; doi: http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(17)30066-2.
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