Leucemia mieloide cronica, rischio maggiore di eventi occlusivi vascolari con alcuni TKI

Il trattamento con gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) di BCR-ABL di seconda generazione dasatinib, nilotinib e ponatinib Ŕ associato a un aumento del rischio di eventi occlusivi vascolari rispetto a quello con imatinib nei pazienti con leucemia mieloide cronica. Il dato arriva da una metanalisi pubblicata da poco su JAMA Oncology.

Il trattamento con gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) di BCR-ABL di  seconda generazione dasatinib, nilotinib e ponatinib è associato a un aumento del rischio di eventi occlusivi vascolari rispetto a quello con imatinib nei pazienti con leucemia mieloide cronica. Il dato arriva da una metanalisi pubblicata da poco su JAMA Oncology.

Pertanto, scrivono gli autori, guidati da Jonathan Douxfils, dell’Università di Namur, in Belgio, "il trattamento con dasatinib, nilotinib e ponatinib dovrebbe essere associato a un frequente monitoraggio cardiovascolare e a un supporto intensivo delle comorbidità".

Nei pazienti con leucemia mieloide cronica trattati con ponatinib o nilotinib si è registrata un’incidenza superiore di arteriopatia periferica occlusiva sia negli studi clinici sia nell'esperienza post-marketing, spiegano gli autori nell’introduzione. Uno studio di fase III su ponatinib in questi pazienti è stato addirittura interrotto in anticipo a causa di un importante aumento degli eventi occlusivi vascolari.

La Food and Drug Administration (Fda), dal canto suo, ha incluso un avvertenza speciale nel foglietto illustrativo di ponatinib in cui si riferisce che l'8% dei pazienti assegnati al farmaco ha sviluppato una grave trombosi arteriosa.

TKI di nuova e di vecchia generazione a confronto
Con questa metanalisi, Douxfils e colleghi hanno voluto confrontare il rischio di eventi vascolari occlusivi associato ai TKI di BCR-ABL di nuova generazione con quello associato al ‘vecchio’ imatinib. Gli autori hanno preso in considerazione articoli pubblicati e abstract relativi a studi su bosutinib, dasatinib, nilotinib e ponatinib e per la metanalisi ne hanno selezionati 10, con un totale di 3043 pazienti; 9 di questi studi contenevano informazioni sugli eventi occlusivi vascolari.

L’incidenza di tali eventi è risultata del 5,88% nei pazienti trattati con i TKI più recenti contro 1,04% nei pazienti trattati con imatinib. I pazienti assegnati a un TKI di nuova generazione hanno mostrato un aumento significativo del rischio di eventi vascolari occlusivi (FEM OR 3,45; IC al 95% 2,30-5,18). Questo aumento del rischio è stato trovato sia per ponatinib (OR 3,47), sia per nilotinib (OR 3,42) sia per dasatinib (OR 3,86) rispetto a imatinib, mentre non si è trovato alcun aumento statisticamente significativo del rischio con bosutinib.

I ricercatori hanno anche confrontato la sopravvivenza complessiva e l'efficacia dei TKI di nuova generazione rispetto a imatinib. I loro calcoli hanno mostrato tassi di mortalità a un anno simili tra i pazienti assegnati ai TKI più recenti e quelli trattati con imatinib. Tuttavia, le risposte molecolari maggiori (MMR) sono risultate più numerose nel gruppo assegnato a un nuovo TKI rispetto al gruppo assegnato a imatinib: 44,8% contro 27,35%.

Per quanto riguarda dasatinib, spiegano i ricercatori, l’aumento del rischio è correlato principalmente ai risultati dello studio DASISION, mentre per quanto riguarda nilotinib dipende principalmente dai risultati del trial ENEST. L’esclusione dei dati di questi studi, infatti, ha influenzato significativamente i risultati, spiegano i ricercatori.

Servono studi di dose-ranging per caratterizzare meglio il profilo rischio-beneficio
Douxfils e i colleghi sottolineano che "rispetto ad altri TKI di seconda e terza generazione, bosutinib non ha mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari". Tuttavia, sottolineano che in questa metanalisi è stato incluso solo lo studio BELA, la cui mancanza di potenza statistica (solo 248 pazienti nel braccio bosutinib e 251 nel braccio imatinib) potrebbe mascherare l'effetto dannoso di questo TKI sugli outcome cardiovascolari.

Un potenziale limite dello studio è legato al fatto che gli autori non hanno potuto accedere alle informazioni sui fattori di rischio cardiovascolare di base in nessuno degli studi inclusi nella metanalisi.

Inoltre, avvertono che il modo di segnalare gli eventi avversi cardiovascolari negli studi sui farmaci antitumorali è controverso e può compromettere la rilevazione di effetti cardiotossici e limitare la possibilità di confrontare i dati di safety tra i diversi trial.

"Sono necessari ulteriori studi di dose-ranging per definire il regime di dosaggio in grado di fornire il miglior profilo rischio-beneficio per ogni TKI di BCR-ABL. Infine, il monitoraggio della risposta a livello individuale è della massima importanza per ridurre il rischio di eventi vascolari occlusivi, pur mantenendo il vantaggio della MMR” concludono i ricercatori.


J. Douxfils, et al. Association Between BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors for Chronic Myeloid Leukemia and Cardiovascular Events, Major Molecular Response, and Overall SurvivalA Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2016; doi:10.1001/jamaoncol.2015.5932.
leggi