Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica trattati con l'inibitore di BCR-ABL ponatinib, l’ottenimento di una risposta molecolare o citogenetica precoce è correlato con una migliore sopravvivenza a lungo termine. Lo evidenziano i risultati di un'analisi post-hoc dello studio di fase 2 PACE, presentati a Houston in occasione del congresso della Society of Hematologic Oncology (SOHO).

Stando a questi risultati, i pazienti che hanno ottenuto una risposta molecolare maggiore (MMR; cioè un livello del trascritto BCR-ABL1 ≤0,1%) entro 3 mesi dall’avvio della terapia hanno avuto un tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 4 anni di circa l'80%, mentre in quelli che non hanno raggiunto tale risposta fondamentale il tasso di PFS a 4 anni è risultato di circa del 60% o inferiore. Il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 4 anni è risultato, invece, di circa il 90% per i pazienti che hanno ottenuto questa risposta precocemente, un valore numericamente più elevato rispetto a quello dei pazienti che avevano livelli più elevati di BCR-ABL1.

Anche il raggiungimento di una risposta citogenetica maggiore o completa (MCyR o CCyR) a 3 mesi è correlato a un miglioramento della OS, ha spiegato Hagop Kantarjian, dell'MD Anderson Cancer Center della University of Texas di Houston.

«Questa analisi dello studio PACE mostra che, nel contesto del salvataggio, il raggiungimento di una risposta molecolare precoce è correlato all’outcome a lungo termine», ha affermato Kantarjian. «Quello che non ho mostrato in dettaglio è che anche il raggiungimento di una risposta citogenetica o molecolare entro 12 mesi è correlato a risultati migliori in questi pazienti».

Nello studio PACE, pazienti con leucemia mieloide cronica fortemente pretrattati hanno raggiunto tassi di risposta citogenetica e molecolare importanti, fino al 70% a 12 mesi. Studi precedenti hanno dimostrato che una risposta precoce agli inibitori tirosin chinasici di BCR-ABL è associata a migliori esiti a lungo termine nei pazienti con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi, ma Kantarjian ha spiegato che ci sono pochi dati che dimostrino come la stessa associazione valga anche nel contesto di salvataggio.

Valutare l’impatto di una risposta precoce nel setting del salvataggio
Per esaminare l’impatto del raggiungimento di una risposta precoce nel contesto di salvataggio, Kantarjian e i colleghi hanno analizzato i dati dello studio PACE al fine di analizzare le associazioni tra lo stato della risposta a 3 mesi e gli esiti a lungo termine, tra cui PFS, OS e raggiungimento della risposta completa (MR4.5). Lo studio ha arruolato pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica resistenti a dasatinib o nilotinib o portatori della mutazione T315I di BCR-ABL1.

L'analisi ha incluso 233 pazienti, 33 dei quali (il 14,16%) hanno ottenuto una MMR entro 3 mesi. I pazienti che hanno raggiunto una MMR precocemente presentavano in misura maggiore una marcatura di BCR-ABL1 al basale superiore (1-10%) e la mutazione T315I, il contrario di quanto ci si sarebbe potuto aspettare, ha osservato Kantarjian.

Oltre ai pazienti che hanno raggiunto una MMR a 3 mesi, il 49% dei pazienti ha raggiunto una risposta MR1 e il 34% una risposta MR2. Le risposte si sono approfondite nel tempo, come indicato dal miglioramento dei tassi a 12 mesi di tutte e tre le categorie di risposta. Infatti, dopo 12 mesi di trattamento con ponatinib il 39% dei pazienti aveva raggiunto la MMR, il 55% soddisfaceva i criteri della risposta MR2 e il 61% della risposta MR1.

I pazienti che hanno raggiunto una MMR a 3 mesi hanno mostrato un tasso di PFS a 4 anni significativamente migliore (P = 0,0010) rispetto a tutti gli altri e una probabilità numericamente più elevata di OS a 4 anni, ha affermato Kantarjian, oltre che una probabilità significativamente maggiore di ottenere risposte più profonde (MR4.5) in qualsiasi momento durante il follow-up (P < 0,0001).

I ricercatori hanno anche analizzato i dati secondo i criteri più vecchi di risposta citogenetica (MCyR, CCyR). I pazienti che soddisfacevano i criteri di MCyR o CCyR a 3 mesi avevano una PFS a 4 anni significativamente migliore (rispettivamente P<0,0001 e P=0,0004) e un’OS a 4 anni significativamente migliore (rispettivamente P=0,0006 e P=0,0117) rispetto ai pazienti che non hanno ottenuto una risposta citogenetica.

Una delle implicazioni dei risultati, ha sottolineato Kantarjian, è che i pazienti che raggiungono una MMR a 3 mesi potrebbero essere presi in considerazione per una riduzione della dose. In più, i pazienti che raggiungono una MR4.5 a 3 mesi hanno maggiori probabilità di avere una risposta molecolare profonda e potrebbero essere pertanto considerati candidati alla remissione senza trattamento.

Bibliografia
M.C. Muller, et al. Achieving early cytogenetic or molecular landmark response is predictive of outcomes in heavily pretreated patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia treated with ponatinib in the phase II PACE trial: 5-year data. SOHO 2023; abstract CML-310.