Leucemia mieloide cronica, risposta molecolare profonda a imatinib predittiva di aumento della sopravvivenza

Oncologia-Ematologia
Uno studio randomizzato appena pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology mostra che la maggioranza dei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con una terapia a base di imatinib ha raggiunto una risposta molecolare profonda, e questa risposta è risultata correlata a un aumento della sopravvivenza, sia globale(OS) sia libera da progressione (PFS).

Dopo un follow-up mediano di 67,5 mesi, l’OS a 5 anni è stata del 90%, la PFS a 5 anni dell’87,5% e l’OS a 8 anni dell'86%. Dopo 9 anni di follow-up il 70% dei circa 1400 pazienti analizzati ha ottenuto una risposta molecolare profonda, definita come riduzione ≥ 4,5 log ( MR4,5 ) del trascritto della proteina BCR-ABL.

Inoltre, gli autori hanno identificato come fattori predittivi di risposta molecolare profonda il trattamento con imatinib ad alte dosi e una remissione molecolare maggiore precoce. Nessun paziente ha poi manifestato una progressione della malattia dopo aver raggiunto una risposta molecolare profonda.

"La risposta molecolare profonda è un nuovo fattore predittivo molecolare dell’outcome a lungo termine, viene raggiunta dalla maggioranza dei pazienti trattati con imatinib e si ottiene più rapidamente con un trattamento ottimizzato con imatinib ad alte dosi, il che può fornire una migliore base terapeutica per l'interruzione della terapia nei pazienti con LMC" concludono gli autori.

Nella LMC, la profondità della risposta riflette la carica tumorale residua e, per estensione, la sopravvivenza del paziente. I soggetti che ottengono una remissione citogenetica completa (CCR) hanno un’OS simile a quella della popolazione generale. Alcuni pazienti hanno risposte più profonde (remissione molecolare maggiore, MR4 e MR4,5), che si presume rappresentino una maggiore stabilità della remissione, una minore probabilità di progressione e una maggiore possibilità di interrompere la terapia, spiegano gli autori nella loro introduzione.

Tuttavia, le risposte più profonde non hanno dimostrato di aumentare la sopravvivenza più di quanto si ottiene in caso di CCR. Inoltre, si hanno pochi dati su quanti siano i pazienti con LMC che ottengono le risposte più profonde.

Per saperne di più e caratterizzare frequenza e impatto della risposta molecolare profonda, un gruppo di autori guidati da Rüdiger Hehlmann, dell’Università di Heidelberg, ha analizzato i dati provenienti da uno studio in corso in cui si stanno confrontando cinque regimi a base di imatinib alla dose standard (400 mg) e ad alto dosaggio (800 mg) in pazienti con LMC. L’arruolamento dei pazienti si è concluso nel marzo 2012 e l’ analisi di sopravvivenza è prevista dopo 5 anni dalla fine dell'arruolamento.

L'analisi pubblicata sul Jco ha riguardato 1409 pazienti trattati con imatinib in prima linea e ulteriori 129 pazienti a basso rischio trattati inizialmente con interferone e poi, dopo il fallimento di quest’ultimo, con imatinib. Gli obiettivi principali degli autori erano valutare la percentuale di pazienti che raggiungevano diversi livelli di remissione (meno della CCR, CCR e MR4.5) e l'impatto dei diversi livelli di remissione sulla sopravvivenza.

Il tasso complessivo di MR4,5, indipendentemente dal trattamento assegnato, è stato del 66% a 8 anni e del 70% a 9 anni. I pazienti trattati con alte dosi di imatinib hanno raggiunto una MR4,5 molto più rapidamente rispetto ai pazienti degli altri bracci ad esclusione di quello trattato con imatinib più interferone (P = 0,016 ).

Inoltre, i pazienti trattati con imatinib dopo il fallimento dell’interferone hanno raggiunto la MR4,5 più tardi rispetto quelli trattati con l’inibitore delle tirosin chinasi in prima linea, indipendentemente dalla dose.

Nell’editoriale di commento, Julieta Politi e Neil P. Shah, della University of California di San Francisco sottolineano che lo studio fornisce prove del fatto che raggiungere rapidamente una risposta molecolare maggiore migliora le probabilità di raggiungere una MR4,5 e di raggiungerla più velocemente.

"Questa osservazione potrebbe giustificare l'uso preferenziale di terapie più efficaci nell’indurre risposte molecolari rapide e profonde, specialmente nei pazienti più giovani con LMC, nei quali uno degli obiettivi terapeutici è il mantenimento di un’aspettativa di vita normale” scrivono i due ematologi.

Tuttavia, aggiungono Politi e Shah, gli inibitori della tirosin chinasi di seconda generazione sono sì superiori per l'efficacia, ma il costo elevato e il fatto che non siano approvati dalle agenzie regolatorie locali limita l'accesso a questi agenti nei Paesi in via di sviluppo. “In quel contesto, la terapia con imatinib …potrebbe rappresentare una valida alternativa” concludono i due editorialisti.

R. Hehlmann et al. Deep molecular response is rached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quicklly by optimized high-dose imatinib: Results from the randomized CML-Study IV. J Clin Oncol 2013; DOI: 10.1200/JCO.2013.49.9020.
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