Leucemia plasmacellulare, induzione seguita dal trapianti autologo di staminali ritarda la progressione

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche preceduto da una terapia di induzione con bortezomib e desametasone pi¨ doxorubicina o ciclofosfamide ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ha portato ad alte percentuali di risposta in pazienti con leucemia plasmacellulare primaria, in uno studio di fase II di un gruppo cooperativo francese (l'Intergroupe Francophone du MyÚlome), appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche preceduto da una terapia di induzione con bortezomib e desametasone più doxorubicina o ciclofosfamide ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ha portato ad alte percentuali di risposta in pazienti con leucemia plasmacellulare primaria, in uno studio di fase II di un gruppo cooperativo francese (l’Intergroupe Francophone du Myélome), appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

"La leucemia plasmacellulare è una forma rara e aggressiva di mieloma sintomatico, che si presenta sia come leucemia plasmacellulare primaria in pazienti di nuova diagnosi sia come leucemia plasmacellulare secondaria in pazienti con mieloma recidivato" spiegano gli autori, coordinati da Bruno Royer, dell’Università di Amiens. "La leucemia plasmacellulare primaria rappresenta il 2-4% dei casi di mieloma. Tutti gli studi pubblicati finora tranne uno erano piccole analisi retrospettive" aggiungono i ricercatori transalpini.

I pazienti con leucemia plasmacellulare primaria trattati con la chemioterapia convenzionale in genere muoiono entro un anno dalla diagnosi, ma studi retrospettivi hanno dimostrato che bortezomib e lenalidomide migliorano la sopravvivenza.

Royer e i colleghi hanno quindi condotto uno studio prospettico per valutare l'efficacia di un regime terapeutico di combinazione alternativo composto dalla chemioterapia standard, bortezomib, melfalan ad alte dosi e il trapianto autologo di staminali.

A tale scopo, hanno assegnato 40 pazienti (età media: 57 anni; range: 27-71) con leucemia plasmacellulare primaria di nuova diagnosi, sottoposti a quattro cicli alternati di bortezomib e desametasone, più doxorubicina o ciclofosfamide. Hanno quindi raccolto le cellule staminali del sangue periferico dai pazienti responsivi che avevano meno dell'1% di plasmacellule circolanti prima del trapianto.

I pazienti che mostravano un minimo di stabilizzazione della malattia e una clearance delle plasmacellule circolanti - definita come la presenza di meno dell'1% dei leucociti del sangue - procedevano al trattamento con melfalan ad alte dosi e al trapianto autologo, mentre i pazienti rimanenti venivano esclusi dallo studio.

I pazienti più giovani (al di sotto dei 66 anni) con un donatore HLA compatibile e un'ottima risposta parziale o migliore sono stati sottoposti a un condizionamento di intensità ridotta con allotrapianto 3 mesi dopo il primo trapianto, mentre i pazienti rimanenti sono stati sottoposti a un secondo ciclo di melfalan ad alte dosi e al trapianto autologo, seguito da una terapia di mantenimento con bortezomib, lenalidomide e desametasone per un anno.

L'endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta, la sicurezza e la tossicità.

Il follow-up è stato di 28,7 mesi (IC al 95% 19,4-36,1).

Trentacinque pazienti (l’89%) hanno completato i quattro cicli di induzione previsti. La percentuale di risposta complessiva è stata del 69% (27 pazienti), con quattro risposte complete, 10 ottime risposte parziali, 9 risposte parziali e quattro casi di stabilizzazione della malattia.

Diciassette pazienti sono morti, 13 a causa della progressione della malattia e quelli rimanenti a causa di un’infezione.

La PFS mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 15,1 mesi (IC al 95% 8,4-non raggiunta) e l’OS mediana di 36,3 mesi (IC al 95% 25,6-non raggiunta).

La PFS a 12 mesi è risultata del 58% (IC al 90% 44-71), che è una percentuale significativamente più alta rispetto al 35% dei controlli storici (P = 0,0088).

L’OS a 12 mesi è risultata, invece, del 75% (IC al 95% 64-87).

L’OS mediana nei pazienti con malattia primaria refrattaria è stata di 10,5 mesi (IC al 95% 8,5-non raggiunta), significativamente più breve di quella dei pazienti sottoposti a un trapianto efficace (P = 0,0056).

La PFS mediana nel gruppo sottoposto all’allotrapianto a partire dalla data del secondo trapianto è stata di 11,3 mesi (IC al 95% 7,6-non raggiunta) e l’OS mediana di 28,6 mesi (IC al 95% 16,2-non raggiunta).

Tredici pazienti hanno sviluppato una neuropatia di grado 1 o 2 secondaria a bortezomib, mentre non ci sono stati casi di neuropatia di grado 3 o superiore. Sette pazienti hanno manifestato infezioni di grado 3 o 4, e quattro hanno avuto infezioni di grado 5.

Un paziente ha sviluppato un carcinoma al colon in situ 2 mesi dopo il trapianto, ma non sono stati osservati altri tumori durante il follow-up.

"Quest’approccio ha migliorato in modo significativo la PFS" scrivono gli autori. "Tuttavia, le recidive si verificano ancora e servono ulteriori studi prospettici per valutare nuovi approcci in grado di prolungare la sopravvivenza dei pazienti che si presentano con questo mieloma multiplo a rischio ultra-alto. ... Questi approcci saranno testati in prossimi studi di fase II”.

Nel suo editoriale di commento, Pellegrino Musto, direttore scientifico dell’IRCCS CROB di Rionero in Vulture, sottolinea che i pazienti con leucemia plasmacellulare primaria dovrebbero essere inclusi nei trial clinici. Tuttavia, vista la rarità di questo tumore, le aziende farmaceutiche potrebbero non essere interessate a studi specifici su questi soggetti. Pertanto, sostiene l’esperto italiano, “sarebbe auspicabile arruolare anche questi pazienti negli studi prospettici progettati per il mieloma multiplo, con un piano per estrapolare dati specifici oltre che analisi ed endpoint ad hoc; questo permetterebbe di estendere nuove strategie anche ai pazienti con leucemia plasmacellulare primaria e di disporre di informazioni cliniche e biologiche omogenee".

B. Royer, et al. Bortezomib, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Dexamethasone Induction Followed by Stem Cell Transplantation for Primary Plasma Cell Leukemia: A Prospective Phase II Study of the Intergroupe Francophone du Myélome. J Clin Oncol. 2016; doi:10.1200/JCO.2015.63.1929.
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