Roche ha presentato i primi risultati dello studio CLL11 di fase III sul farmaco sperimentale GA101,  condotto in collaborazione con il German CLL Study Group (GCLLSG). Lo studio CLL11 ha confrontato la combinazione: GA101 più clorambucil, rituximab più clorambucil e clorambucil in monoterapia nella leucemia linfocitica cronica.  La CLL è una delle forme più comuni di tumore del sangue che ogni anno provoca circa 75.000 morti in tutto il mondo. Lo studio CLL11 ha incluso pazienti anziani con CLL precedentemente non trattata, che spesso non erano in grado di tollerare le opzioni terapeutiche troppo aggressive, attualmente esistenti.

“Le persone affette da leucemia linfocitica cronica, in particolare gli anziani e coloro che presentano ulteriori problematiche cliniche, hanno bisogno di nuove opzioni di trattamento.” - ha affermato Sandra Horning, MD, Global Head, Clinical Development Hematology/Oncology. “Da ematologo credo che il GA101 potrà ampliare in futuro le opzioni di trattamento per le persone con leucemia linfocitica cronica e ci auguriamo di continuare a lavorare con la FDA e le autorità sanitarie di tutto il mondo, nel tentativo di portare presto il GA101 a chi ne ha bisogno”.

Il GA101 in combinazione con clorambucil ha mostrato una significativa riduzione dell’86% del rischio di progressione della malattia, recidiva o morte. Inoltre,  la lunghezza del  periodo in cui il paziente viveva senza peggioramento della malattia (mediana della sopravvivenza libera da progressione, PFS) è più che raddoppiato (23 mesi rispetto a 10,9 mesi, HR = 0,14, 95% IC 0,09-0,21, p <0,0001) rispetto al clorambucil in monoterapia. I dati completi, ovvero il confronto tra rituximab più clorambucil e clorambucil in monoterapia, sono stati presentati in una sessione orale al 49° meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago.

“Roche ha svolto un ruolo significativo nel rivoluzionare il trattamento delle neoplasie ematologiche. Con il GA101, il nostro obiettivo è stato quello di progettare un anticorpo unico, esclusivo, che uccida direttamente le cellule tumorali e coinvolga le cellule immunitarie del paziente nell’aggressione alle cellule tumorali”, ha commentato Pablo Umaña, Head of Roche Glycart AG.

Il GA101 è il primo farmaco anti-CD20 di tipo II glicoingegnerizzato, il che significa che nel GA101 sono state modificate specifiche molecole di zucchero (con tecnologia GlycoMAb), per cambiarne l’interazione con le cellule del sistema immunitario, con l'obiettivo di aiutare il sistema immunitario a eliminare le cellule tumorali dall’organismo. Inoltre, in quanto anticorpo anti-CD20 di tipo II, il GA101 si lega al CD20 con lo scopo di uccidere direttamente ed esclusivamente le cellule tumorali.

Sulla base dei risultati dello studio CLL11, sono state presentate le richieste di autorizzazione alla commercializzazione all'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e alla Food and Drug Administration (FDA).

La FDA ha assegnato al GA101 il “Breakthrough Therapy Designation”,  si tratta di un iter accelerato che la FDA assegna ai farmaci destinati a curare malattie gravi, per garantire che i pazienti vi abbiano accesso nel più breve tempo possibile.

Lo studio CLL11
Il CLL11 è uno studio di fase III, multicentrico, in aperto, randomizzato e a tre bracci, teso a indagare il profilo di sicurezza ed efficacia sia del GA101 in associazione a clorambucil, sia di rituximab in associazione a  clorambucil, rispetto a clorambucil in monoterapia, in 781 pazienti non precedentemente trattati, affetti da leucemia linfocitica cronica e comorbidità (in questa analisi sono inclusi 589 pazienti e ulteriori 192 pazienti sono stati arruolati per permettere l’imminente confronto diretto tra GA101 e rituximab, entrambi in associazione a clorambucil).

Lo studio è stato condotto in collaborazione con il German CLL Study Group (GCLLSG). L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione con endpoint secondari quali la percentuale di risposta globale (ORR), la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS), la malattia minima residua (MRD) e il profilo di sicurezza. In particolare, i dati dello studio CLL11 hanno dimostrato quanto segue:
•      L’aggiunta di GA101 a clorambucil ha portato a una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o di morte dell’86% (HR = 0,14, valore p = <0,0001).
•      La sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) mediana è migliorata di più di un anno, da 10,9 mesi per clorambucil in monoterapia a 23 mesi per GA101 più clorambucil (vedere ** nella tabella 1 di seguito).
•      L'aggiunta di rituximab a clorambucil ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o di morte, durante il follow-up dello studio, del 68% (HR = 0,32, valore p = <0,0001).
•      La PFS mediana è stata di 10,8 mesi per clorambucil rispetto a 15,7 mesi per rituximab più clorambucil.
•      A oggi, non può essere effettuato alcun confronto formale tra i bracci GA101 e rituximab, in quanto il numero di eventi PFS richiesti per l’analisi formale non è ancora stato raggiunto.
•      Non è stata rilevata alcuna nuova segnalazione di sicurezza né per il GA101 né per il rituximab.

I più comuni eventi avversi (EA) di grado 3/4 per il GA101 sono stati le reazioni correlate all’infusione (IRR) e una riduzione della  conta ematica di determinati globuli bianchi, cioè dei granulociti neutrofili (neutropenia). L'incidenza e la gravità delle IRR sono diminuite drasticamente dopo la prima infusione e non sono state segnalate IRR gravi oltre la prima infusione. Gli eventi avversi più comuni sono illustrati nella tabella 1 di seguito.
•      Gli eventi avversi più comuni nel braccio rituximab sono stati le infezioni e la neutropenia e sono illustrati nella tabella 1 di seguito.

Tabella 1: Sintesi dei principali dati di efficacia e sicurezza

Totale fase 1
N = 589
 Fase 1aFase 1b
Clorambucil
(N=118)*
 GA101 +
Clorambucil (N=238)
 Clorambucil
(N=118)*
 Rituximab +
Clorambucil (N=233)
Tempo di osservazione mediano, mesi 13,6 14,5 14,2 15,3 
Tasso di risposta alla fine trattamento, %30,275,530,0 65,9 
Risposte complete, % 022,2 08,3 
PFS mediana, mesi10,923,0**  10,8 15,7
HR, IC, valore p 0,14, 0,09-0,21, <0,0001 0,32, 0,24-0,44, <0,0001
Malattia minima residua (MRD) negativa nel sangue0% 31%0%2%
Tutti gli eventi avversi di grado 3-4 nel corso del trattamento, %41674146 
Reazioni infusionali correlate - 21*** -
Neutropenia153415 25 
Infezioni11 611

* Nel braccio del clorambucil in monoterapia, i tempi del data cut-off sono stati diversi per le due indipendenti analisi di combinazione, portando a risultati leggermente diversi nei risultati
** La percentuale di pazienti del GA101 senza progressione e che sono stati osservati più a lungo del tempo mediano attuale di PFS è molto piccola (meno del 10%) e quindi, con l’aumentare del periodo di osservazione, è probabile che i calcoli futuri della PFS mediana per i pazienti del GA101 abbiamo dei risultati diversi.
*** Non è stato segnalato alcun grave IRR (grado 3/4) oltre la prima infusione.

Il GA101
Il GA101 è un farmaco sperimentale che agisce con il sistema immunitario ed è stato ideato per aggredire le cellule, sulla cui superficie è presente un determinato marker, il CD20. Il GA101 è attualmente in fase di studio in un ampio programma clinico, che include molteplici studi di fase III con confronto diretto vs. rituximab, nel linfoma non-Hodgkin indolente (iNHL) e nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).