In uno studio di fase II pubblicato da poco sul NEJM, l’inibitore della tirosin chinasi ponatinib ha mostrato di avere una attività antileucemica in pazienti con leucemia mieloide cronica e leucemia linfoblastica che non rispondevano agli altri inibitori della tirosin kinasi. Lo studio, denominato PACE (Ponatinib Ph ALL and CML Evaluation), ha arruolato soggetti che presentavano la malattia in stadi differenti, che avevano diverse alterazioni genetiche, ed erano ad alto rischio di eventi trombotici.

Il trial ha arruolato 449 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica e con leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+). Il 37% dei partecipanti era stato pretrattato con due inibitori della tirosin chinasi (imatinib, dasatinib, nilotinib, o bosutinib) e il 55% con almeno tre di questi farmaci. Gli altri soggetti erano stati trattati con agenti chemioterapici e tutti i partecipanti hanno ricevuto una dose iniziale di ponatinib da 54 mg/die. Il follow up medio era di 15 mesi.

Il 56% dei 267 pazienti con leucemia mieloide cronica ha ottenuto una risposta citogenetica maggiore a 12 mesi, l’endpoint principale dello studio. Il 46% dei partecipanti ha ottenuto una risposta citogenetica completa e il 34% una risposta molecolare maggiore.

Negli 83 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata, il tasso di risposta era simile. Il 55% di questi soggetti ha ottenuto una risposta ematologica completa a 6 mesi, il 39% una risposta citogenetica maggiore, il 24% una risposta citogenetica completa e il 16% una risposta molecolare maggiore.

Tra i pazienti con leucemia mieloide cronica in faase blastica, il 31% ha ottenuto una risposta ematologica maggiore a 6 mesi, il 23% una risposta citogenetica maggiore e il 18% una risposta citogenetica completa.
Il 41% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+) ha ottenuto una risposta ematologica maggiore, il 47% una risposta citogenetica maggiore e il 38% una risposta citogenetica completa.
Gli eventi avversi non ematologici più frequenti erano rash, pelle secca e dolore addominale. Il 7,1% di tutti i partecipanti ha presentato un evento cardiovascolare, il 3,6% un evento cerebrovascolare, e il 4,9% un evento vascolare periferico.

Ponatinb è un nuovo inibitore delle tirosin chinasi, che era stato approvato in Usa a dicembre 2012 e in Europa a luglio di quest’anno per l’uso nella terapia della leucemia mieloide cronica in fase cronica e della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+) resistenti o intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato, oppure in pazienti nei quali è stata identificata la mutazione T315I.

Sulla base di segnalazioni di un aumento dell’incidenza di trombi verificatosi nella fase di estensione a 24 mesi dello studio PACE e nello studio EPIC, lo scorso novembre l’Fda ha bloccato, in maniera temporanea, la distribuzione e la commercializzazione del farmaco, in attesa di avere a disposizione dati definitivi sulla sua sicurezza.

In Europa, il farmaco è soggetto a una serie di limitazioni per ridurre al minimo il rischio di coaguli di sangue. Pochi giorni fa l’Aifa ha reso disponibili nuove informazioni sull'ampliamento delle avvertenze circa il rischio di eventi vascolari occlusivi associato a ponatinib.

Ponatinib è stato progettato per aggirare una delle più comuni mutazioni che conferiscono resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi, la sostituzione "gatekeeper" T315I che blocca il legame di tutti e tre i farmaci attualmente approvati della classe: imatinib e i più recenti dasatinib, nilotinib e bosutinib.

Il farmaco, che si assume per via orale una volta al giorno, è un pan-inibitore della proteina BCR-ABL perché è efficace contro tutte le forme native e quelle mutanti testate di questa proteina prodotta dal cromosoma Philadelphia, che dà luogo alla LMC e alla LLA Ph-positiva.

J.E. Cortes, D.-W. Kim, J. Pinilla-Ibarz A Phase 2 Trial of Ponatinib in Philadelphia Chromosome–Positive Leukemias N Engl J Med 2013; 369:1783-1796November 7, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1306494
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