Oncologia-Ematologia

Linfoistiocitosi emofagocitica primaria, con emapalumab si apre una nuova era. Studio sul NEJM

L'anticorpo monoclonale emapalumab Ŕ efficace ed Ŕ un farmaco salva-vita per il trattamento dei bambini affetti da linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) primaria, una sindrome genetica ultra-rara che lascia poche speranze a chi non riesca ad arrivare in tempo al trapianto di cellule staminali emopoietiche. Lo dimostrano i risultati di uno studio multicentrico internazionale di fase 2/3, lo studio NI-0501-04, appena pubblicato sul New England of Medicine e coordinato in Europa dall'Ospedale Pediatrico Bambino Ges¨ di Roma.

L’anticorpo monoclonale emapalumab è efficace ed è un farmaco salva-vita per il trattamento dei bambini affetti da linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) primaria, una sindrome genetica ultra-rara che lascia poche speranze a chi non riesca ad arrivare in tempo al trapianto di cellule staminali emopoietiche. Lo dimostrano i risultati di uno studio multicentrico internazionale di fase 2/3, lo studio NI-0501-04, appena pubblicato sul New England of Medicine e coordinato in Europa dall'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.

Emapalumab apre una nuova era nel trattamento di questa patologia. «Il nuovo farmaco rappresenta un prototipo di terapia molecolare mirata e un passo importante verso il miglioramento dei risultati per questa malattia genetica grave e pericolosa per la vita dei pazienti» ha dichiarato l’autore principale dello studio, Franco Locatelli, direttore del dipartimento di Onco-Ematologia e Terapia Cellulare e Genica del Bambino Gesù.

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Il suo utilizzo sperimentale è salito agli onori della cronaca per la prima volta all'inizio del 2019, in occasione della vicenda di Alex, il bimbo italiano malato di HLH trasferito dal Great Ormond Street di Londra proprio al Bambino Gesù di Roma, dove è stato curato definitivamente integrando l'uso di emapalumab con un trapianto di midollo ottenuto dal padre.

«Quando sarà approvato anche in Europa, speriamo al più presto, il farmaco potrà essere impiegato come terapia di seconda linea per i pazienti con HLH primaria. In prospettiva, però, grazie a studi che sono già in corso, potrebbe trovare un posto anche nel trattamento di prima linea, perché si tratta di una terapia mirata, in grado di ridurre gli effetti collaterali associati alle attuali terapie convenzionali di prima linea» ha spiegato il Professore.

La linfoistiocitosi emofagocitica primaria
L'HLH primaria è una grave sindrome iperinfiammatoria che si presenta tipicamente durante l'infanzia (2 bambini ogni 100 mila nuovi nati), ma può svilupparsi anche negli adulti ed è associata a morbilità e mortalità elevate. «Tipicamente colpisce i bambini piccoli, entro i primi 5 anni di vita, ma negli ultimi anni sono stati segnalati casi di diagnosi in età adolescenziale o addirittura adulta» ha spiegato Locatelli.

Questa condizione è caratterizzata da una risposta infiammatoria incontrollata del sistema immunitario che può portare a decesso del paziente e che attualmente vede nel trapianto di cellule staminali emopoietiche l'unica possibilità di guarigione definitiva.

L’obiettivo del trattamento è quello di sopprimere l’iperinfiammazione e controllare le manifestazioni acute della malattia, per consentire di portare con successo il paziente al trapianto.

La terapia convenzionale è rappresentata da glucocorticoidi ed etoposide, con o senza ciclosporina. Nonostante l’impiego di regimi sempre più aggressivi, tuttavia, negli ultimi 20 anni non si è registrato alcun calo significativo della mortalità, che si attesta attualmente intorno al 40%.

Emapalumab
Messo a punto dalla biotech Novimmune e successivamente preso in carico da Sobi, emapalumab rappresenta il primo farmaco studiato specificatamente per l'HLH primaria.

Si tratta di un anticorpo monoclonale IgG1 pienamente umanizzato che neutralizza in modo selettivo l’interferone-gamma, una citochina che gioca un ruolo chiave nel regolare la risposta immunitaria e viene prodotta in eccesso nei pazienti con HLH. «Studi su modelli animali e anche evidenze ottenute nell’uomo indicano che questa produzione esagerata di interferone-gamma è responsabile dei segni e dei sintomi della malattia».

Nel novembre 2018, proprio sulla base dello studio NI-0501-04 la Food and drug administration (Fda) ha dato il suo via libera a emapalumab come trattamento per il trattamento di seconda linea di pazienti con HLH primaria . L’anticorpo rappresenta la prima terapia mirata approvata dall’agenzia statunitense per questa malattia ed è attualmente al vaglio anche della European medicines agency.

Lo studio NI-0501-04
Nello studio NI-0501-04, in aperto e a braccio singolo, Locatelli e gli altri autori hanno valutato efficacia e sicurezza di emapalumab, in combinazione con desametasone, in pazienti con HLH primaria di età non superiore ai 18 anni, già trattati con terapie convenzionali prima dell’arruolamento oppure naïve al trattamento.

I partecipanti sono stati trattati con dosaggi diversi di epamalumab, partendo come dose iniziale da 1 mg/kg ogni 3 giorni. La dose poteva poi essere incrementata, inizialmente sulla base di valutazioni cliniche e farmacocinetiche e poi basandosi solo su parametri clinici e di laboratorio, fino a 3, 6 o 10 mg/kg.
La terapia è stata fatta per 8 settimane, comprimibili a 4 in presenza di donatore di midollo compatibile; in alcuni casi il trattamento si è protratto per periodo più lungo, finché non si è trovato un donatore compatibile o per scelta dello sperimentatore.

L’endpoint primario del trial era il tasso di risposta obiettiva (ORR), definita come una risposta completa, una risposta parziale o un miglioramento delle misure dell’HLH, nei pazienti già trattati.

Circa due terzi dei pazienti hanno potuto procedere al trapianto
Al momento dell’ultima analisi dei dati (20 luglio 2017), 34 pazienti (di cui 27 già trattati con le terapie convenzionali – desamtasone ed etoposide – e i restanti sette naïve) erano stati trattati con emapalulamb e 26 avevano completato lo studio.

«Il trattamento si è dimostrato efficace sia nei pazienti neodiagnosticati sia – ed è ciò che più conta – in quelli che avevano fallito le terapie di prima linea o erano diventati intolleranti ad esse; questo è fondamentale perché non esiste attualmente uno standard per la terapia di salvataggio per coloro che non hanno beneficiato della terapia di prima linea» ha sottolineato il professore.

La somministrazione dell’anticorpo ha consentito di "spegnere" l'eccessiva risposta infiammatoria nella maggior parte dei bambini sottoposti allo studio, neutralizzando gli effetti derivanti dall'eccesiva produzione di interferone-gamma. Emapalulamb, infatti, si è mostrato in grado di bloccare l'iper-infiammazione e controllare le caratteristiche acute della malattia in oltre il 60% dei casi.

Complessivamente, il 65% di tutti i pazienti trattati con emapalumab e il 63% di quelli già trattati in precedenza con altri farmaci hanno risposto al trattamento (rispettivamente (P = 0,02 e P = 0,005).

Nel gruppo dei pazienti già trattati, il 70% ha potuto procedere al trapianto di midollo, così come il 65% di tutti i pazienti trattati con emapalumab.
Al momento dell’ultima osservazione, erano ancora in vita rispettivamente il 74% e il 71% dei pazienti.

Nessuna tossicità d’organo
Dal punto di vista della sicurezza, ha spiegato Locatelli, «emapalumab non ha mostrato di indurre alcuna tossicità d’organo rilevante».

La maggior parte degli eventi avversi è stata lieve e attribuibile a riattivazioni o peggioramento dell’HLH, a condizioni coesistenti, agli effetti tossici dei farmaci somministrati in concomitanza o a tutte queste variabili.

Al di là delle reazioni correlate all’infusione, sono stati riportati solo due eventi avversi seri correlati a epamalumab.

Durante lo studio, si sono sviluppate frequentemente infezioni, di solito associate e riacutizzazioni della malattia. Gli episodi infettivi si sono comunque risolti con la terapia antibiotica entro i tempi attesi.

Inoltre, non si sono rese necessarie riduzioni del dosaggio dell’anticorpo.

Sotto esame anche come terapia per il Covid-19
Lo sviluppo di emapalumab non finisce con questo studio e non si limita all’HLH primaria.

Infatti, si legge nella discussione del lavoro lo studio pone le basi per un’ulteriore valutazione di emapalumab nei pazienti con forme secondarie of HLH nelle quali si ritiene che l’interferone-gamma abbia un ruolo patogeno.

Inoltre, l’anticorpo è attualmente al vaglio dei ricercatori in altri studi clinici su pazienti affetti da altre condizioni caratterizzate da un’eccessiva risposta infiammatoria e un’iperproduzione di interferone-gamma, come la sindrome da attivazione macrofagica che si sviluppa nel contesto dell’artrite giovanile idiopatica sistemica, ed è anche oggetto di uno studio multicentrico italiano, assieme ad anakinra, come trattamento per ridurre l’iperinfiammazione e il distress respiratorio nei pazienti con Covid-19.

F. Locatelli, et al. Emapalumab in Children with Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 2020;382:1811-22; doi:10.1056/NEJMoa1911326.
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