Linfoma a cellule mantellari, acalabrutinib molto efficace nei pazienti refrattari

Il trattamento con il nuovo inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) acalabrutinib si è associato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell'81%, con una percentuale di risposta completa del 40% in pazienti con linfoma a cellule mantellari refrattari che hanno partecipato allo studio di fase II ACE-LY-004. I risultati del trial sono stati appena presentati al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH) ad Atlanta.

Il trattamento con il nuovo inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) acalabrutinib si è associato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell'81%, con una percentuale di risposta completa del 40% in pazienti con linfoma a cellule mantellari refrattari che hanno partecipato allo studio di fase II ACE-LY-004. I risultati del trial sono stati appena presentati al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) ad Atlanta.

La durata mediana della risposta, uno degli endpoint secondari del trial, non è stata raggiunta e il 72% dei pazienti stava ancora rispondendo al trattamento dopo 12 mesi (IC al 95% 62%-80%).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi è risultata del 67% (IC al 95% 58%-75%), mentre la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi dell'87% (IC al 95% 79% -92 %). La PFS e l’OS mediana non erano ancora state raggiunte al momento dell'analisi.

"Acalabrutinib ha dimostrato un'efficacia notevole e un profilo di sicurezza differenziato, fornendo così un'opzione terapeutica alternativa per i pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato/refrattario” ha detto il primo autore del lavoro, Michael Wang, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, presentando i dati.

"I profili farmacocinetici e di selettività di acalabrutinib consentono la somministrazione due volte al giorno con effetti off-target minimi, ottenendo nel contempo un'inibizione della BTK quasi completa e continua nel tempo" ha proseguito Wang.

Lo studio ACE-LY-004 è un trial multicentrico internazionale di fase II a braccio singolo, che ha coinvolto 124 pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato/refrattario, arruolati in 9 Paesi. Acalabrutinib è stato somministrato per os a un dosaggio pari a 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia.

La maggior parte dei pazienti (il 44%) era a rischio intermedio secondo il MIPI score, il 93% aveva un ECOG performance status ≤1, il 37% aveva linfonodi di dimensioni non inferiori ai 5 cm, l’8% linfonodi di dimensioni non inferiori a 10 cm e il 73% aveva un coinvolgimento extranodale.

L'età mediana dei pazienti era di 68 anni (range: 42-90 anni) e la maggior parte (l’80%) erano maschi. Il numero mediano di trattamenti già effettuati era pari a due (range: da uno a cinque) e, tra questi, nel 18% dei casi c’era il trapianto di cellule staminali. I soggetti già trattati in precedenza con un inibitore della BTK non potevano partecipare allo studio e il trattamento precedente a cui i partecipanti erano stati sottoposti più comunemente era rappresentato da rituximab in monoterapia o in combinazione.

Dopo un follow-up mediano di 15,2 mesi, il 56% dei pazienti stava ancora partecipando allo studio. Il tempo mediano di risposta iniziale è risultato di 1,9 mesi (range: 1,5-4,4). L'ORR valutata da un comitato di revisori indipendenti è risultata dell'80% (IC al 95% 72%-87%), con una percentuale sia di risposta completa sia di risposta parziale pari al 40%. Una riduzione della linfoadenopatia è stata riscontrata nel 94% dei pazienti.

L'ORR valutata dagli sperimentatori è risultata dell'81%, con una concordanza del 91% tra questa valutazione e quella dei revisori indipendenti in cieco e del 94% per quanto riguarda la valutazione della risposta completa.

Inoltre, nel complesso non sono state osservate differenze significative di efficacia nei diversi sottogruppi di pazienti analizzati nello studio.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati mal di testa (39%), diarrea (31%), affaticamento (28%), mialgia (21%), tosse (19%), nausea (18%) e piressia (14%). Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3, invece, sono stati neutropenia (11%), anemia (9%) e polmonite (5%). Il 6% dei pazienti ha richiesto interruzioni della somministrazione di acalabrutinib a causa di eventi avversi, mentre il 31% ha dovuto interrompere il trattamento a causa della progressione della malattia.

Gli eventi avversi gravi associati al farmaco sono risultati la polmonite (4%), l’anemia (3%), il deterioramento dello stato di salute (2%), la sepsi (2%), la sindrome da lisi tumorale (2%) e il vomito (2%). In un paziente con una storia di ulcera gastrointestinale c’è stata un’emorragia gastrointestinale di grado 3. Inoltre, si è avuto un caso di stenosi aortica di grado 5, non ritenuta, tuttavia, correlata al trattamento.

"Gli eventi avversi più comuni sono stati per lo più di grado 1 o di grado 2 e ci sono state poche interruzioni dovute agli eventi avversi, Inoltre, non ci sono stati episodi di fibrillazione atriale [un noto evento avverso di ibrutinib, l’inibitore di BTK di prima generazione, ndr] e l’incidenza delle emorragie di grado ≥3 è stata bassa" ha detto Wang.

“Nei pazienti con linfoma mantellare recidivato/refrattario, il trattamento con acalabrutinib in monoterapia ha portato a un’alta percentuale di risposta obiettiva e risposta completa, con risposte durature e clinicamente significative” scrivono Wang e i colleghi nelle conclusioni del loro abstract.

Inoltre, aggiungono, acalabrutinib ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, caratterizzato da una bassa frequenza e gravità degli eventi avversi e da poche interruzioni dovute agli eventi avversi.

“Dato questo profilo rischio-beneficio favorevole, acalabrutinib rappresenta un'opzione terapeutica promettente per i pazienti con linfoma mantellare recidivato/refrattario” concludono gli autori.

Acalabrutinib è stato approvato alla fine di ottobre 2017 dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento dei pazienti con linfoma a cellule mantellari già sottoposti in precedenza ad almeno una terapia. L'approvazione è arrivata diversi mesi prima del previsto, ai sensi del Prescription Drug User Fee Act e a seguito della concessione da parte dell’agenzia dello status di terapia fortemente innovativa per il linfoma a cellule mantellari.

Intanto lo sviluppo del farmaco prosegue. Acalabrutinib è attualmente in fase di valutazione nello studio di fase III ACE-LY-308 in combinazione con bendamustina e rituximab e confrontato con i soli bendamustina e rituximab (più un placebo) in pazienti con linfoma a cellule mantellari non trattati in precedenza.

Alessandra Terzaghi
M. Wang, et al. Efficacy and Safety of Acalabrutinib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma in the Phase 2 ACE-LY-004 Study. ASH 2017; abstract 155.
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