Linfoma a cellule mantellari, attiva e sicura in prima linea la combinazione lenalidomide-rituximab

Il trattamento con lenalidomide pi¨ rituximab Ŕ fattibile e questa combinazione Ŕ sicura e attiva come terapia iniziale e di mantenimento per i pazienti con linfoma a cellule mantellari. ╚ quanto emerge da uno studio multicentrico di fase II presentato all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH), terminato di recente ad Atlanta, da Jia Ruan, del Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital di New York.

Il trattamento con lenalidomide più rituximab è fattibile e questa combinazione è sicura e attiva come terapia iniziale e di mantenimento per i pazienti con linfoma a cellule mantellari. È quanto emerge da uno studio multicentrico di fase II presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato di recente ad Atlanta, da Jia Ruan, del Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital di New York.

I pazienti trattati con i due agenti hanno mostrato un’alta percentuale di risposte complete e hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD), con remissioni di durata anche superiore ai 4 anni.

"Gli studi precedenti sul trattamento iniziale del linfoma a cellule mantellari si erano concentrati sull'uso della chemioterapia, che in genere non è curativa" ha detto la Ruan.
L’autrice e altri ricercatori del Moffit Cancer Center di Tampa, in Florida, dell’Abramson Cancer Center di Philadelphia e dell'Università di Chicago, avevano riportato in precedenza i primi risultati di uno studio multicentrico di fase II su lenalidomide più rituximab come trattamento iniziale per il linfoma a cellule mantellari in cui si era ottenuta una percentuale di risposta complessiva del 92%, con il 64% di risposte complete. Il lavoro è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2015.

In questo studio, i ricercatori hanno analizzato questi outcome con follow-up a 5 anni e hanno fatto anche un’analisi esplorativa dei biomarcatori immunologici e una misurazione dell’MRD dei pazienti.

Fra il luglio 2011 e l’aprile 2014 sono stati arruolati in quattro centri 38 pazienti che necessitavano di terapia. Tuttavia, due non hanno potuto essere valutati perché uno ha revocato il consenso alla partecipazione allo studio e l'altro perché intollerante al flare tumorale.

Lenalidomide è stata somministrata a un dosaggio pari a 20 mg/die nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni per 12 cicli durante l'induzione, con una riduzione della dose a 15 mg durante il mantenimento. La dose standard di rituximab è stata somministrata quattro volte alla settimana durante il ciclo 1, quindi una volta ogni altro ciclo. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, con la possibilità di interrompere la terapia dopo 3 anni. In totale, 38 pazienti sono stati sottoposti all’induzione e 33 pazienti sono rimasti in terapia di mantenimento.

L’età mediana dei partecipanti era di 65 anni e la maggior parte era di sesso maschile (71%) e aveva una malattia in stadio III-IV. Inoltre, i punteggi del Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) erano equamente distribuiti tra rischio basso, intermedio e alto. Il follow-up mediano è stato di 58 mesi (range: 36-70 mesi).

Dei 36 pazienti valutati, 22 (il 61%) rimangono in remissione, tra cui 13 pazienti (il 36%) da oltre 5 anni; 19 pazienti sono tuttora in trattamento e tre hanno interrotto la terapia dopo 3 anni, mentre in 11 la malattia ha progredito (in tre casi perché risultata refrattaria al trattamento e in otto dopo una risposta iniziale).
Sei pazienti sono morti, tre a causa della progressione della malattia e tre per via di comorbidità non correlate.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la durata della risposta mediana non sono ancora state raggiunte, ha riferito la Ruan.
Invece, la PFS a 3 anni e quella a 4 anni sono risultate rispettivamente dell’80,3% (IC al 95% 63,0%-90,1%) e 70,6% (IC 95%, 50,6%-82,6%) e la sopravvivenza globale (OS) a 3 anni e quella a 4 anni rispettivamente del 91,9% (IC al 95% 76,9%-97,3%) e 83,0% (IC al 95% 65,3%-91,9%).

Gli eventi avversi segnalati durante la terapia di mantenimento sono stati le citopenie asintomatiche di grado 3-4, tra cui neutropenia (42%), trombocitopenia (5%) e anemia (3%). Gli eventi avversi di grado 1-2 sono stati rappresentati da infezioni delle vie respiratorie superiori (45%), infezioni del tratto urinario (UTI) (21%), sinusite (13%) e cellulite (11%), gestite in regime ambulatoriale.

Cinque pazienti hanno richiesto un breve ricovero per sottoporsi a una terapia antibiotica per via endovenosa: uno (3%) per una neutropenia febbrile, tre (8%) per una polmonite e uno (3%) per UTI ricorrenti.

"La gravità e la frequenza di questi eventi avversi sembra essersi ridotta durante il mantenimento. Per esempio, i sintomi costituzionali o i sintomi infiammatori, che sono prevalenti durante la fase iniziale dell'induzione, generalmente migliorano" ha detto la Ruan.

Sei pazienti hanno sviluppato neoplasie secondarie, di cui due hanno sviluppato un carcinoma a cellule squamose, due un melanoma in situ e uno un carcinoma a cellule basali; un uomo di 86 anni ha sviluppato un carcinoma a cellule di Merkel dopo 18 mesi di terapia e a un uomo di 68 anni è stato diagnosticato un cancro al pancreas dopo 12 mesi di terapia.
I ricercatori hanno anche analizzato lo stato della MRD. Hanno identificato 10 pazienti trattati per almeno 3 anni e hanno scoperto che otto di essi risultavano MRD-negativi.

Inoltre, hanno prelevato campioni di plasma al basale e poi il giorno 1 del secondo e del quarto ciclo per misurare le citochine e le chemochine. Rispetto al basale, i livelli di citochine il giorno 1 del secondo e del quarto ciclo hanno mostrato una modulazione di Th1/Th2, con un aumento significativo dell’IFNγ (P = 0,004 e P = 0,007) e dell’IL4 (P = 0,004 e P = 0,017), nonché una diminuzione significativa dell’IL2 (P = 0,046 e P = 0,032), dell’IL10 (P = 0,004 e P = 0,007) e del TNFα (P < 0,0001 e P < 0,0001).

I livelli di chemochine hanno mostrato una riduzione uniforme dell’MCP1 (P <.0001 e P = 0,001), dell’MDC (P < 0,0001 e P < 0,0001), della MIP1α (P = 0,007 e P = 0,001) e della MIP1β (P < 0,0001 e P < 0,0001), suggerendo uno spostamento da Th2 a Th1.

Le risposte al mese 3 sono risultate correlate con livelli più alti il giorno 1 del quarto ciclo dell’IL10 (P = 0,04) e dell’IL2 (P = 0,05), entrambe citochine antitumorali, e con livelli inferiori di MDC (P = 0,04), mentre la sviluppo di un rash cutaneo è risultato significativamente associato a livelli aumentati di IL2 il giorno 1 del secondo ciclo (P = 0,03) e il giorno 1 del quarto ciclo (P = 0,01).

“La natura delle tossicità non è risultata influenzata in modo significativo dal trattamento continuativo, specie sottoponendo i pazienti a uno stretto follow-up” ha detto la Ruan.
"Ora ci auguriamo che si possa valutare ulteriormente questo regime attivo in prima linea in uno studio più ampio e randomizzato" ha concluso l’autrice.

J. Ruan, et al. Initial treatment with lenalidomide plus rituximab for mantle cell lymphoma: 5-year follow-up and correlative analysis from a multi-center phase II study. ASH 2017; abstract 154.
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