Quasi il 90% dei pazienti con linfoma mantellare (o linfoma a cellule mantellari) recidivato o refrattario ha risposto alla combinazione di ibrutinib e rituximab in uno studio di fase II presentato al congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

In particolare, 40 pazienti valutabili su 46 (88%) hanno mostrato risposte obiettive e 18 di essi il (40%) risposte complete. Lo studio ha anche rivelato un potenziale fattore predittivo di risposta, visto che tutti i pazienti con i livelli bassi (inferiori al 50%) del marcatore della proliferazione Ki-67 hanno risposto alla combinazione dei due farmaci.

"Ibrutinib e rituximab rappresentano una combinazione molto efficace nel linfoma a cellule del mantello recidivante e refrattario" ha detto il primo autore dello studio Michael Wang, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, presentando i dati. "I pazienti con Ki-67 < 50% hanno beneficiato di più, visto che tutti i 34 pazienti hanno risposto al trattamento. Inoltre, la combinazione è stata ben tollerata" ha aggiunto.

Questi risultati vanno ad aggiungersi a quelli pubblicati da Wang e il suo gruppo lo scorso anno sul New England Journal of Medicine, in uno studio in cui si è trovato un tasso di risposta globale del 68% nei pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario trattati con ibrutinib in monoterapia.

Il razionale per combinare l’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton ibrutinib con rituximab è venuto dai dati dello studio registrativo presentati all’Fda, ha spiegato Wang. Lo studio ha dimostrato che ibrutinib è in grado di indurre un aumento transitorio dei linfociti circolanti del linfoma durante la fase iniziale di riduzione del tumore. I ricercatori hanno quindi ipotizzato che queste cellule siano più sensibili a rituximab e che la combinazione di ibrutinib e rituximab sia sicura ed efficace.

Per verificarlo, hanno arruolato un gruppo di pazienti con linfoma mantellare confermato dalla biopsia e positivi sia alla ciclina D1 (un oncogene iperattivo nel linfoma mantellare) sia all’antigene CD20. I partecipanti dovevano essere in recidiva, ma gli autori non hanno posto alcun limite al numero di terapie precedenti.

L'obiettivo primario dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza dell’associazione. In secondo luogo, Wang e i colleghi hanno misurato la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).

Tutti i partecipanti sono stati trattati con ibrutinib 540 mg/die e con quattro dosi di carico di rituximab durante il primo ciclo di 28 giorni, seguiti da una somministrazione il giorno 1 dei cicli dal 3 all’8 e poi da una somministrazione a cicli alterni fino allo scadere dei 2 anni.

Il campione era formato da 50 pazienti, con un'età media di 67 anni. Di questi, 27 avevano già fatto in precedenza tre o più terapie. La maggior parte era a rischio basso o intermedio (il 44% in entrambi i gruppi). Tre pazienti avevano un’adenopatia massiva (‘bulky’), 17 almeno un linfonodo di almeno 5 cm, 35 una malattia refrattaria e 15 erano in stadio avanzato.

Dopo un follow-up mediano di 11 mesi, si è potuta valutare la risposta in 46 pazienti. La percentuale di risposta complessiva è stata dell’88%, con 22 risposte parziali e 18 risposte complete.

Tra le valutazioni di base c’era quella del grado di espressione del marker della proliferazione Ki-67. Nel sottogruppo di 34 pazienti che avevano un indice di proliferazione Ki-67 inferiore al 50%, tutti hanno raggiunto una risposta obiettiva: una risposta parziale in 18 pazienti e una risposta completa in 16. Al contrario, nei pazienti con indice Ki-67 uguale o superiore al 50% solo la metà - 6 su 12 - ha mostrato una risposta obiettiva e in tutti i casi tranne uno si è trattato di una risposta parziale.

Né le PFS mediana né l’OS mediana sono state raggiunte.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, si è osservata anemia di grado 1 nel 30% dei pazienti e trombocitopenia di grado 1 nel 25%. Le tossicità non ematologiche registrate durante il trattamento nel 15% dei pazienti sono state affaticamento, diarrea, mialgia e dispnea. Inoltre, sei pazienti hanno manifestato fibrillazione atriale di grado 3; il più giovane aveva 73 anni e tutti avevano fattori di rischio cardiovascolare o una storia di malattia cardiovascolare.

M. Wang, et al. Ibrutinib and Rituximab Are an Efficacious and Safe Combination in Relapsed Mantle Cell Lymphoma: Preliminary Results from a Phase II Clinical Trial. ASH 2014; abstract 627.