Linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario, risposte elevate e durature con le CAR T liso-cel.#ASH19

Il trattamento con le CAR T anti-CD19 liso-cel č molto attivo e ha un profilo di sicurezza complessivamente gestibile per i pazienti affetti da un linfoma a grandi cellule B aggressivo ricaduto o refrattario. La conferma arriva dai risultati aggiornati dello studio di fase 1 TRANSCEND-NHL-001, presentati il mese scorso al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando.

Il trattamento con le CAR T anti-CD19 liso-cel è molto attivo e ha un profilo di sicurezza complessivamente gestibile per i pazienti affetti da un linfoma a grandi cellule B aggressivo ricaduto o refrattario. La conferma arriva dai risultati aggiornati dello studio di fase 1 TRANSCEND-NHL-001, presentati il mese scorso al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando.

Nei partecipanti allo studio trattati con queste CAR T, infatti, si è osservato un alto tasso di risposte complete, ottenute rapidamente e rivelatesi durature.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 73% e quello di risposta completa del 53%, mentre il tempo mediano di comparsa della prima risposta è stato di un mese e, con un follow-up mediano di 12 mesi, la durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta. Inoltre, circa il 60,4% e il 54,7% dei pazienti manteneva la risposta rispettivamente a 6 e 12 mesi dall’infusione.

«I risultati di un follow up esteso dello studio TRANSCEND-NHL-001 dimostrano che il trattamento con liso-cel si traduce in un tasso elevato di risposte complete durevoli, con una bassa incidenza della sindrome da rilascio di citochine e della neurotossicità gravi, registrate rispettivamente nel 2 e nel 10% dei pazienti» ha dichiarato l’autore principale del trial, Jeremy Abramson, professore associato di medicina all’Università di Harvard e direttore del Lymphoma Center al Massachusetts General Hospital di Boston. «Inoltre, al trattamento con liso-cel hanno risposto diverse tipologie di pazienti, compresi pazienti ad alto rischio come quelli con malattia refrattaria, anziani o con un alto carico tumorale».

Le CAR T liso-cel non sono ancora disponibili in nessun Paese, ma in virtù di questi risultati, l’azienda che le sta sviluppando (Bristol-Myers Squibb) ha presentato poco dopo il congresso ASH la domanda di approvazione alla Food and drug dministration (Fda) e a breve dovrebbe fare richiesta anche alla European medicines agency (Ema). Entrambe le agenzie, peraltro, hanno già concesso al prodotto lo status (‘breakthrough therapy’ per l’agenzia Usa, PRIME per quella europea) che consente un iter di valutazione regolatoria accelerato.

Le CAR T liso-cel
«Storicamente, i pazienti affetti da un linfoma a grandi cellule B aggressivo recidivato o refrattario nei quali il tumore ha progredito dopo la terapia di seconda linea non hanno opzioni curative disponibili e meno della metà risponde ai successivi trattamenti standard» ha spiegato Abramson. «I risultati sono anche peggiori nei pazienti che hanno una malattia refrattaria alla chemioterapia, nei quali i tassi di risposta completa ai trattamenti convenzionali sono solo del 7%, con una sopravvivenza globale di circa 6 mesi».

Liso-cel (lisocabtagene maraleucel, noto in precedenza come JCAR017) è un prodotto sperimentale a base di cellule CAR T dirette contro l’antigene CD19, sviluppato originariamente da Juno Therapeutics e Celgene, entrambe confluite ora in BMS, per il trattamento di pazienti con forme aggressive di linfoma non-Hodgkin che non hanno risposto o hanno recidivato dopo altri trattamenti.

Una caratteristica distintiva di liso-cel rispetto alle altre CAR T già approvate (tisagenlecleucel e axi-cel, ndr) è quella di essere un prodotto costituito da una miscela di composizione definita di cellule CAR T CD4+ e CD8+ che consente la somministrazione di una dose precisa e fissa di cellule CD4+ e CD8+ in parti uguali.

Lo studio TRANSCEND-NHL-001
Lo studio TRANSCEND-NHL-001 (NCT02631044) è un trial multicentrico di fase 1 ancora in corso, condotto in 14 centri statunitensi nei quali si stanno testando efficacia e sicurezza di pazienti con diversi tipi di linfoma a grandi cellule B, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma primitivo del mediastino a cellule B, il linfoma follicolare e il linfoma mantellare, recidivato o refrattario.

L’analisi presentata all’ASH, quella ad oggi più aggiornata, si riferisce a 269 pazienti già sottoposti ad almeno due linee di terapia, che sono stati trattati con dosi crescenti di liso-cel: 50, 100 e 150 milioni di cellule (rispettivamente 51, 177 e 41 pazienti).

Potevano partecipare al trial soggetti ad alto rischio che erano stati esclusi da precedenti studi clinici, compresi i quelli con coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale e quelli con comorbidità mediche moderate, tra cui pazienti con clearance della creatinina fino a 30 ml/min o una frazione di eiezione ventricolare sinistra fino al 40%. Inoltre, non era richiesto un valore minimo della conta assoluta dei linfociti e potevano essere arruolati anche pazienti già sottoposti senza successo al trapianto allogenico.

Dopo la leucoaferesi volta a ottenere le cellule T da trasformare nelle CAR T liso-cel, i partecipanti potevano ricevere una terapia ponte, a discrezione dello sperimentatore, se strettamente necessario per tenere sotto controllo la malattia. Inoltre, prima dell’infusione di liso-cel, i pazienti sono stati sottoposti a una linfodeplezione con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (300 mg/m2) per 3 giorni.

Pazienti con malattia aggressiva, pesantemente trattati
I partecipanti avevano un’età mediana di 63 anni, erano prevalentemente maschi (65%), avevano una malattia aggressiva ed erano già stati pesantemente trattati, con una mediana di tre diverse linee di terapia. Circa il 26% dei pazienti aveva ricevuto quattro o più precedenti linee di terapia, il 35% aveva già fatto anche un trapianto autologo o allogenico di cellule staminali, il 67% presentava un linfoma resistente alla chemioterapia e il 44% non aveva mai ottenuto una risposta completa con una terapia precedente. Inoltre, il 59% è stato sottoposto a una terapia ponte prima dell’infusione di liso-cel.

Anche se la dose pari a 100 milioni di cellule è quella scelta come ottimale per il proseguimento dello studio, Abramson ha spiegato che gli outcome sono risultati simili nei gruppi trattati con i tre diversi livelli di dose, per cui al congresso sono stati presentati i risultati raggruppati di tutti i pazienti trattati con liso-cel.

Risposte simili in tutti i sottogruppi di pazienti
Le risposte sono state simili in tutti i sottogruppi di pazienti, comprese quelli con caratteristiche di alto rischio. «I pazienti con il carico di tumore più alto e quelli sottoposti a una terapia ponte sono quelli nei quali si sono registrati i tassi più bassi di risposta completa, ma è degno di nota che anche questi abbiano potuto comunque rispondere al trattamento con liso-cel» ha sottolineato Abramson. Inoltre, i risultati di efficacia dei 25 pazienti nei quali è stato infuso un prodotto non conforme al 100% alle specifiche sono stati simili a quelli osservati nell'intera popolazione analizzata.

La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 21,1 mesi, mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 6,8 mesi. Inoltre, il 58% dei pazienti era ancora vivo a 12 mesi dall’infusione e il 44% non solo era vivo, ma non mostrava nemmeno segni di progressione del tumore.

I risultati di sopravvivenza sono risultati ancora migliori nel gruppo di pazienti che ha raggiunto una risposta completa, nel quale l’OS e la PFS mediane non sono ancora state raggiunte e i tassi di OS e PFS a 12 mesi sono risultati rispettivamente del 65,1% e 85,5%.
Al contrario, ha riferito il professore, «i pazienti che hanno ricevuto una terapia ponte hanno mostrato una PFS inferiore rispetto a quelli che non l’hanno fatta, così come quelli con comorbidità mediche rispetto a quelli che non le avevano, ma è da sottolineare che entrambi questi sottogruppi ad alto rischio hanno comunque ottenuto una PFS duratura».

Profilo di sicurezza complessivamente favorevole
«La valutazione degli eventi avversi correlati al trattamento ha mostrato un profilo di sicurezza complessivamente favorevole» ha affermato Abramson.

Il 79% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado ≥3, il più comune dei quali è stato la neutropenia (60%), seguita dall’anemia (38%) e dalla trombocitopenia (27%). «Tutti gli altri eventi avversi si sono verificati in meno della metà dei pazienti e sono stati prevalentemente di basso grado» ha riferito l’autore.

Il giorno 29 dopo l’infusione il 37% dei pazienti presentava una citopenia di grado ≥ 3 e l'incidenza delle infezioni gravi è stata del 12%, mentre quella delle reazioni correlate all'infusione dell'1%, così come quella della sindrome da lisi tumorale (tabella 1). Il 14% dei pazienti ha sviluppato ipogammaglobulinemia e il 21%ha richiesto la somministrazione di immunoglobuline ev durante l'intero follow-up dello studio.

L'incidenza dei decessi è stata del 3%, «ma nessuno è risultato correlata alla sindrome da rilascio di citochine o alle tossicità neurologiche ed è da notare che la maggior parte dei pazienti non ha manifestato nessuno di questi due eventi avversi associati alla terapia con CAR T» ha sottolineato Abramson.

Bassa incidenza di CRS e neurotossicità gravi
L'incidenza della sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado è stata del 42% e il tempo mediano di insorgenza della sindrome è stato di 5 giorni.

Eventi avversi neurologici di qualsiasi grado si sono manifestati nel 30% dei pazienti, dopo una mediana di 9 giorni dall’infusione di liso-cel.

L’incidenza della CRS grave e della neurotossicità grave è risultata bassa in entrambi i casi. Solo il 2% dei pazienti ha sviluppato una CRS di grado ≥ 3 e solo il 10% eventi avversi neurologici di grado ≥ 3.

"La bassa incidenza della CRS e della neurotossicità gravi e la loro insorgenza relativamente lenta sono elementi a favore dell’impiego di liso-cel in una vasta gamma di pazienti e in ambito ambulatoriale» ha commentato il professore.

Nello studio, i pazienti che hanno richiesto un ricovero in terapia intensiva per gestire queste complicanze gravi sono stati il 7% e solo il 3% ha richiesto la somministrazione di vasopressori per la CRS, mentre il 19% è stato trattato con l’anti-IL6 tocilizumab e il 21% con corticosteroidi. «È importante sottolineare che quasi tutti i casi di CRS e neurotossicità sono stati completamente reversibili» ha rimarcato Abramson.

J.S. Abramson, et al. Pivotal safety and efficacy results from Transcend NHL 001, a multicenter phase 1 study of lisocabtagene maraleucel (liso-cel) in relapsed/refractory (R/R) large B cell lymphomas. ASH 2019; abstract 241.
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