Linfoma avanzato, con copanlisib risposte rapide e durature nei pazienti recidivati o refrattari

Il trattamento con copanlisib, un inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PIK3), ha portato a ottenere una percentuale incoraggiante di risposte obiettive in pazienti con linfoma indolente recidivante o refrattario, già trattati in precedenza, nello studio di fase II CHRONOS-1, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Il trattamento con copanlisib, un inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PIK3), ha portato a ottenere una percentuale incoraggiante di risposte obiettive in pazienti con linfoma indolente recidivante o refrattario, già trattati in precedenza, nello studio di fase II CHRONOS-1, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"Il vantaggio più grosso derivante da questi risultati è rappresentato dai risultati positivi che hanno evidenziato il profilo di sicurezza ed efficacia favorevole di copanlisib e il chiaro vantaggio in termini di sicurezza della somministrazione intermittente per via endovenosa" scrivono i ricercatori, coordinati da Martin Dreyling, professore di medicina presso la Ludwig-Maximilians-Universität di Monaco di Baviera.

Dal 2006, la terapia di prima linea per il linfoma indolente a cellule B è rappresentata dall’anticorpo monoclonale anti CD-20 rituximab, da solo o in combinazione con la chemioterapia, come l'agente alchilante bendamustina.

Tuttavia, nonostante la risposta iniziale alla terapia di prima linea, i linfomi indolenti raramente guariscono e spesso diventano refrattari, una condizione per la quale sono disponibili poche opzioni terapeutiche.
Il pathway della PI3K ha un ruolo cruciale nella proliferazione e nella sopravvivenza delle cellule B neoplastiche. Per questo motivo, si è valutata l’inibizione mirata della PI3K come strategia terapeutica per i pazienti con linfoma a cellule B indolente recidivante o refrattario. Approvato dalla Food and Drug Administration nel maggio scorso, copanlisib ha come bersaglio sia l’isoforma alfa sia l’isoforma delta della PI3K.

"L'inibizione di PI3K è un principio di trattamento comprovato del linfoma indolente a cellule B nel linfoma doppiamente refrattario, secondo le attuali linee guida internazionali su entrambe le sponde dell'Atlantico" ha detto Dreyling, riferendosi alle raccomandazioni del National Comprehensive Cancer Network e della European Society for Medical Oncology

"Quando abbiamo iniziato lo studio, un obiettivo chiave era quello di esaminare ulteriormente il ruolo degli inibitori di PI3K … e anche di focalizzare l’attenzione sui loro effetti collaterali guidati dal sistema immunitario, in particolare la colite e la polmonite. Questo studio è stato il punto di partenza per valutare copanlisib e comprenderne i benefici specifici".

Nello studio CHRONOS-1, Dreyling e i colleghi hanno assegnato 142 pazienti (età mediana 63 anni, la metà donne) affetti da linfoma indolente recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia al trattamento con copanlisib 60 mg ev nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni.

L’endpoint primario era la percentuale di risposta complessiva (ORR), ma i ricercatori hanno valutato anche altri endpoint, tra cui la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sicurezza e l'espressione genica.
Il 59% dei pazienti ha raggiunto una risposta obiettiva; le risposte sono apparse rapide e durature, con un tempo mediano di risposta di 53 giorni e una durata mediana della risposta di 22,6 mesi.
L’ORR è risultata del 59% nei pazienti con linfoma follicolare (con un 14% di risposte complete) e del 70% nei pazienti con linfoma della zona marginale (con un 9% di risposte complete).
La PFS mediana è risultata di 11,2 mesi e 46 pazienti erano ancora sottoposti al trattamento al momento della chiusura del database.

Gli eventi avversi più frequenti manifestatisi durante il trattamento sono stati un’iperglicemia transitoria, sviluppatasi nel 49% dei pazienti (nel 41% dei casi di grado 3 o 4) e ipertensione transitoria, che si è osservata nel 30% dei casi (nel 24% si di grado 3). Altri eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati una riduzione della conta dei neutrofili (24%) e delle infezioni polmonari (15%). Un paziente (0,7%) ha sviluppato una colite e due (1,4%) hanno avuto una polmonite.

"Abbiamo osservato effetti collaterali tipici delle isoforme alfa, tra cui iperglicemia e ipertensione, ma questi non hanno costituito una causa significativa di interruzione del trattamento" ha sottolineato l’autore. "Nel complesso, abbiamo dimostrato che gli inibitori di PI3K come copanlisib rappresentano un trattamento molto efficace e ben tollerato per i pazienti con linfomi indolenti. Sulla base di questi risultati incoraggianti, siamo interessati a valutare copanlisib anche in linee più precoci di trattamento" ha aggiunto Dreyling.

La limitazione più significativa dello studio è rappresentata dal fatto di aver preso in considerazione solo i linfomi indolenti, in particolare linfomi follicolari alla fine dei loro cicli, ha detto l’autore, aggiungendo che sono in corso studi di fase II nei quali si sta analizzando copanlisib in combinazione con altri trattamenti.

M. Dreyling, et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition by Copanlisib in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2017; doi:10.1200/JCO.2017.75.4648.
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