Oncologia-Ematologia

Linfoma cerebrale, chemioimmunoterapia con rituximab possibile nuovo standard

L'aggiunta di rituximab a thiotepa più metotressato-citarabina ha portato a un aumento della percentuale di remissione completa nei pazienti con linfoma cerebrale, nella prima randomizzazione dello studio internazionale di fase 2 IELSG32. Il lavoro è stato pubblicato di recente su The Lancet Haematology.

L'aggiunta di rituximab a thiotepa più metotressato-citarabina ha portato a un aumento della percentuale di remissione completa nei pazienti con linfoma cerebrale, nella prima randomizzazione dello studio internazionale di fase 2 IELSG32. Il lavoro è stato pubblicato di recente su The Lancet Haematology.

Tuttavia, la combinazione, nota anche come regime MATRIx, ha anche causato più eventi avversi di grado 3 o 4.

"Lo studio IELSG32 fornisce un alto livello di evidenza a sostegno dell'uso della combinazione MATRIx come nuovo standard di chemioimmunoterapia per i pazienti al di sotto 70 anni di età con un linfoma cerebrale primario di nuova diagnosi e come gruppo di controllo per i prossimi studi randomizzati" scrivono gli autori, coordinati da Andrés JM Ferreri, del dipartimento di oncoematologia dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano.

Nell’introduzione del lavoro, Ferreri e i colleghi spiegano che il trattamento standard per i pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale finora non era stato definito e che le terapie attive sono spesso associate a un aumento del rischio di tossicità ematologiche o neurologiche.

Nello studio IELSG32 gli autori hanno quindi cercato di valutare la tollerabilità e l'efficacia dell’aggiunta di rituximab con o senza thiotepa alla combinazione metotressato-citarabina. In una seconda randomizzazione, stanno confrontando anche il consolidamento con la radioterapia panencefalica e il trapianto autologo di cellule staminali, ma nell’articolo appena uscito sono riportati solo i risultati della prima randomizzazione.

Dal 19 febbraio 2010 al 27 agosto 2014 i ricercatori hanno arruolato presso 53 centri di cinque Paesi europei (Danimarca, Germania, Italia, Svizzera e Regno Unito) 227 pazienti affetti da linfoma primario del sistema nervoso centrale di nuova diagnosi, con malattia misurabile, HIV-negativi e di età compresa tra 18 e 70 anni.

Di questi, 75 sono stati trattati con quattro cicli di metotressato 3,5g/m2 il giorno 1 più citarabina 2 g/m2 due volte al giorno nei giorni 2 e 3, 74 con la stessa combinazione più rituximab 375 mg/m2 nei giorni -5 e 0 e 78 con la combinazione metotressato-citarabina-rituximab più thiotepa 30 mg/m2 il giorno 4. Ogni gruppo ha ripetuto il trattamento ogni 3 settimane.

I pazienti che hanno risposto al trattamento o che hanno mostrato una stabilizzazione della malattia dopo questa prima fase (118) sono stati sottoposti alla seconda randomizzazione e assegnati alla radioterapia panenefalica o al trapianto autologo di cellule staminali.

Il follow-up è stato di 30 mesi (range inter quartile, 22-38), al termine dei quali erano disponibili dati valutabili di 219 pazienti.

Il 49% dei pazienti trattati con il regime MATRIx (37) ha raggiunto la remissione completa, che era l’obiettivo primario del trial ed è risultata del 30% (21 pazienti) nel braccio trattato con metotressato-citarabina più rituximab (HR 0,61, IC al 95% 0,4-0,94) e 23% (17) in quello trattato con la sola combinazione metotressato-citarabina (HR 0,46, IC al 95% 0,28-0,74).

Anche la percentuale di risposta complessiva è risultata più alta nel braccio trattato con il regime MATRIx (87%) rispetto al braccio trattato con metotressato-citarabina più rituximab (74%; HR 0,89, IC al 95% 0,76-1,03) e al braccio trattato con solo metotressato-citarabina (53%; HR 0,61, IC al 95% 0,49-0,77).

Stesso risultato per la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). L’OS a 2 anni è stata del 69% nel braccio trattato con il regime MATRIx, 56% nel braccio trattato con metotressato-citarabina più rituximab e 42% nel braccio trattato con solo metotressato-citarabina, mentre la PFS a 2 anni è risultata rispettivamente del 61% contro 46% e 36%.

Gli eventi avversi più comuni di grado da 3 a 4 in tutti e tre i gruppi di trattamento sono stati trombocitopenia, neutropenia, anemia e neutropenia febbrile o infezioni

Tuttavia, la tossicità ematologica di grado 4 ha avuto un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con MATRIx. Il 73% dei pazienti di questo gruppo ha sviluppato una trombocitopenia di grado 4 contro il 59% nel gruppo trattato con metotressato-citarabina più rituximab e 52% nel gruppo trattato con solo metotressato-citarabina.

Le tossicità hanno causato il decesso di 13 pazienti (il 6%).

Fra i limiti del loro studio, Ferreri e i colleghi riconoscono un potenziale bias nella valutazione dell’efficacia a causa del disegno in aperto e del fatto che hanno cambiato i parametri statistici dello studio dopo che un'analisi preliminare non pianificata aveva mostrato una percentuale di remissione completa e un’OS più basse di quelle previste.

In virtù di questi e altri limiti non tutti concordano sul fatto che il regime MATRIx possa diventare il nuovo standard per la terapia iniziale del linfoma primario.

Anche se i risultati forniscono prove a sostegno dell’inclusione di rituximab e di agenti alchilanti in grado di attraversare la barriera ematoencefalica nella gestione di questa malattia, è importante tener presente i limiti dello studio, sottolineano David Schiff, co-direttore del Centro di Neuro-Oncologia presso l'Università della Virginia, Fangxin Hong e Brian Alexander, del Dana Farber Cancer Insititute di Boston, nel loro editoriale di commento.

"I limiti nel disegno dello studio imposti dal tentativo di rispondere a due domande chiave con una popolazione relativamente piccola ci impediscono di accettare l'affermazione che il regime MATRIx rappresenti il nuovo standard di cura per questo gruppo di pazienti" scrivono i tre esperti.

Tra questi limiti, secondo gli editorialisti, ci sono anche il fatto che nell'analisi primaria non si è utilizzata la stratificazione in gruppi di rischio dell’International Extranodal Lymphoma Study Group e che la percentuale di remissione non è un endpoint surrogato per l’OS dimostrato nel linfoma primario del sistema nervoso centrale.

A.J. Ferreri, et al. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Heamatol. 2016;doi:10.1016/S2352-3026(16)00036-3.
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