Linfoma cutaneo a cellule T, mogamulizumab ritarda la progressione nei pazienti già trattati

In pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, già trattati in precedenza, l'anticorpo monoclonale anti-CCR4 mogamulizumab ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo il rischio di progressione o decesso del 47% rispetto a vorinostat nello studio randomizzato di fase III MAVORIC, presentato ad Atlanta durante la 59ma edizione del congresso dell'American Society of Hematology (ASH).

In pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, già trattati in precedenza, l'anticorpo monoclonale anti-CCR4 mogamulizumab ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo il rischio di progressione o decesso del 47% rispetto a vorinostat nello studio randomizzato di fase III MAVORIC, presentato ad Atlanta durante la 59ma edizione del congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Alla fine di novembre, la Food and Drug Administration(Fda) ha concesso l’iter di revisione prioritaria alla domanda di via libera di mogamulizumab (sviluppato dalla giapponese Kyowa Hakko Kirin) per il trattamento dei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, già trattati con almeno una terapia sistemica. Sulla base del Prescription Drug User Fee Act, l’Fda dovrebbe prendere una decisione finale sull’approvazione o meno dell’anticorpo entro il 4 giugno 2018.

"Questo è il primo report di uno studio randomizzato di fase III in cui si è valutata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come endpoint primario nel linfoma cutaneo a cellule T per confrontare una nuova terapia sistemica contro un agente approvato dall’Fda" ha detto l'autrice principale dello studio, Youn H. Kim, dello Stanford Cancer Institute, presentando i risultati al congresso.

Mogamulizumab è un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CCR4, che è sovraespresso sulle cellule T neoplastiche. In uno studio di fase I/II ha mostrato un profilo di sicurezza tollerabile, con una percentuale di risposta complessiva del 37%, e ha mostrato inoltre risultati di efficacia significativamente superiori rispetto a quelli di vorinostat nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T già trattati in precedenza

Sulla base di questi presupposti è stato avviato lo studio MAVORIC, che ha coinvolto 372 pazienti con micosi fungoide o sindrome di Sézary (due sottotipi di linfoma cutaneo a cellule T) confermate istologicamente, in stadio da IB a IVB, già trattati senza successo con almeno una terapia sistemica. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con mogamulizumab 1 mg/kg a settimana per il primo ciclo di 4 settimane e successivamente ogni 2 settimane, oppure vorinostat 400 mg al giorno. I pazienti trattati con vorinostat il cui il tumore progrediva o il trattamento provocava una tossicità intollerabile potevano passare a mogamulizumab.

L'endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari chiave erano la percentuale di risposta complessiva (ORR), la durata della risposta e la qualità di vita.
Le caratteristiche dei pazienti erano simili nei due bracci, tra cui l'età (mediana: 63,5 anni contro 65 anni rispettivamente nei bracci mogamulizumab e vorinostat), il performance status ECOG pari a 0 o 1 (99% contro 100%) e la percentuale di pazienti con malattia in stadio III/IV (63,4% contro 61,3%). Inoltre, in entrambi i bracci i pazienti avevano fatto una mediana di tre terapie sistemiche precedenti.

Il livello di espressione di CCR4 non rientrava fra i criteri di inclusione nello studio.

La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è risultata di 7,7 mesi (IC al 95% 5,7-10,3) nel braccio trattato con mogamulizumab contro 3,1 mesi (IC al 95% 2,9-4,1) nel braccio trattato con vorinostat (HR 0,53; IC al 95% 0,41-0,69; P < 0,0001). La PFS mediana valutata da revisori indipendenti, invece, è risultata rispettivamente di 6,7 mesi contro 3,8 mesi (HR 0,64; IC al 95%, 0,49-0,84; P = 0,007) e il beneficio sul fronte della PFS offerto da mogamulizumab è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti da protocollo, indipendentemente dal tipo e dallo stadio della malattia.

L’ORR nella popolazione complessiva è risultata del 28% con mogamulizumab contro 4,8% con vorinostat (P < 0,0001). Nei pazienti con micosi fungoide l'ORR è risultata rispettivamente del 21% contro 7,1% (P = 0,0042) e in quelli con sindrome di Sézary rispettivamente del 37% contro 2,3% (P < 0,0001). Inoltre, mogamulizumab ha migliorato l'ORR anche nei pazienti con malattia in stadio III (22,7% contro 0) e in quelli con malattia in stadio IV (rispettivamente, 36,5% contro 3,1%). Tra i pazienti assegnati a vorinostat che sono passati al trattamento con mogamulizumab l'ORR è risultata del 30,1%.

"Queste sono risposte composite globali confermate di tutti i comparti - pelle, linfonodi, sangue, ecc. - tutti integrati in questi criteri di risposta. Non sono solo le risposte cutanee" ha specificato la Kim.

Sul fronte della sicurezza, nei pazienti trattati con mogamulizumab durante il trattamento si sono manifestati eventi avversi di grado 1/2 nel 54,9% dei casi ed eventi avversi di grado 3/5 nel 42,4%.

Gli eventi avversi manifestatisi durante il trattamento in oltre il 20% dei pazienti e risultati più comuni con mogamulizumab rispetto a vorinostat sono stati le reazioni correlate all'infusione (33,2% contro 0,5%) e le eruzioni cutanee dovute ai farmaci (23,9% contro 0,5%).

Gli eventi avversi risultati più comuni con vorinostat rispetto a mogamulizumab sono stati, invece, la diarrea (61,8% contro 23,4%), la nausea (42,5% contro 15,2%), la trombocitopenia (30,6% contro 11,4%), la disgeusia (29,0% contro 3,3%) e l’aumento della creatinina ematica (28% contro 3,3%).

La Kim ha poi riferito che “gli outcome riferiti dal paziente (Skindex-29 e FACT-G) hanno mostrato un miglioramento significativo nel braccio trattato con mogamulizumab rispetto al braccio trattato con vorinostat".

"Siamo molto entusiasti e speriamo che questo farmaco sarà approvato dall’Fda all'inizio del prossimo anno, aggiungendosi cosi alle opzioni ad oggi limitate che abbiamo a disposizione per curare i nostri pazienti con linfoma cutaneo a cellule T" ha concluso la Kim.

Y.H. Kim, et al. Anti-CCR4 monoclonal antibody, mogamulizumab, demonstrates significant improvement in PFS compared to vorinostat in patients with previously treated cutaneous T-Cell lymphoma (CTCL): results from the phase III MAVORIC study. ASH 2017; abstract 817.
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