Linfoma della zona marginale: risposta promettente con umbralisib

Il nuovo farmaco sperimentale umbralisib, che ha come bersaglio PI3K-delta, Ŕ ben tollerato ed estremamente attivo in pazienti con linfoma della zona marginale (MZL) recidivato/refrattario, secondo i risultati dello studio clinico di fase II UNITY-NHL presentato durante il congresso the AACR Annual Meeting 2019.

Il nuovo farmaco sperimentale umbralisib, che ha come bersaglio PI3K-delta, è ben tollerato ed estremamente attivo in pazienti con linfoma della zona marginale (MZL) recidivato/refrattario, secondo i risultati dello studio clinico di fase II UNITY-NHL presentato durante il congresso the AACR Annual Meeting 2019.

“Umbralisib è molto attivo in monoterapia nei confronti del MZL, compresi i diversi sottotipi” ha affermato il coordinatore dello studio Nathan H. Fowler, Professore Associato di Medicina e Direttore della ricerca clinica all’University of Texas, MD Anderson Cancer Center. “Abbiamo osservato risposte di lunga durata, e la tossicità non sembrava peggiorare con l’esposizione prolungata al farmaco.”

Il linfoma della zona marginale
Il MZL è un tipo di linfoma non-Hodgkin a cellule B non comune e a lenta crescita, che rappresenta il 10% di tutti i linfomi non–Hodgkin (NHL), ha detto Fowler, aggiungendo che, sebbene le percentuali di risposta alla terapia di prima linea siano elevate, la maggior parte dei pazienti ha una recidiva di malattia. "Rituximab, da solo o in associazione alla chemioterapia, ha migliorato l’outcome di questi pazienti, ma nella maggior parte dei casi la malattia recidiva e questi pazienti hanno poche opzioni terapeutiche disponibili: da qui la necessità di nuovi farmaci sperimentali”.

Umbralisib
La via di segnalazione del recettore delle cellule B (BCR) è essenziale nello sviluppo e nella maturazione della cellula B normale ed è coinvolta nella linfomatogenesi; PI3K è un componente intermedio della via di BCR fondamentale per la sopravvivenza della cellula B BCR-dipendente, ha spiegato Fowler.

Umbralisib, piccola molecola di ultima generazione per uso orale, è un inibitore selettivo di PI3K, con un’affinità maggiore per l’isoforma PI3K-delta, e di CK1-epsilon. I dati di tossicità a lungo termine mostrano basse percentuali di eventi avversi immuno-mediati.

Nel Gennaio del 2019, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha designato umbralisib come breakthrough therapy (strategia FDA per valutare rapidamente farmaci per patologie gravi come il cancro) per il trattamento di pazienti adulti con MZL pretrattati con almeno un farmaco anti-CD20.
Viene sviluppato da TG Therapeutics, una biotech americana con sede a New York.

Lo studio UNITY-NHL
Lo studio multicentrico, multicoorte di fase IIb UNITY-NHL trial sta valutando umbralisib in monoterapia o associato a diversi farmaci in pazienti con NHL pretrattato. L’arruolamento nella coorte MZL è completo, ha detto Fowler: sono stati inseriti 72 pazienti, 69 dei quali trattati con umbralisib 800 mg fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile e 42 con 9 mesi di follow-up. I pazienti eligibili avevano una MZL splenica, nodale o extranodale che richiedeva trattamento, una malattia recidivata/refrattaria in progressione dopo ≥ 1 linea di trattamento con almeno farmaco anti-CD20, e un ECOG performance status ≤ 2.

Nella popolazione valutata per l’efficacia, 23 pazienti (55%) avevano una malattia extranodale, 12 (29%) una malattia nodale e 7 (17%) una MZL splenica (percentuali simili a quelle della popolazione valutabile per la tollerabilità, n = 69). L’età mediana in entrambe le coorti era 67 anni (range 34-81); la percentuale di pazienti di sesso femminile era del 60% nella coorte di efficacia e del 52% nella coorte di tollerabilità; rispettivamente il 76% e il 72% dei pazienti era stato pretrattato con una chemioterapia a base di rituximab, e il 19% vs 26% erano refrattari all’ultima terapia somministrata (14% e 22% refrattari al farmaco anti-CD20). L’endpoint primario era la ORR valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) secondo i criteri 2007 dell’International Working Group; gli endpoint secondati erano la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo alla risposta e la tollerabilità

Dopo un follow-up mediano di 12,5 mesi, la ORR era pari al 52% sia secondo il giudizio dell’IRC che dello sperimentatore; le percentuali di risposta completa (CR) erano rispettivamente 19% e 12%, e quelle di risposta parziale 33% e 40%. La percentuale di beneficio clinico era molto alta (88%) secondo il giudizio dell’IRC. Infine, la durata mediana del trattamento era di 10,1 mesi e il 55% dei pazienti (tra cui tutti quelli con CR) è ancora in terapia.

Stratificando per sottotipo di MZL, le ORR secondo IRC erano 57%, 42% e 43% rispettivamente per la malattia extranodale, nodale e splenica. Inoltre, la ORR era del 53% nei casi pretrattati con chemioimmunoterapia (n = 32) e 38% in quelli refrattari all’ultima linea di terapia (n = 8).

Il tempo mediano alla risposta inziale era 2,7 mesi, e una riduzione del carico tumorale è stata osservata nell’86% dei pazienti (n = 36). Anche se i dati sono immaturi, Fowler ha sottolineato il fatto che sia la DOR che la PFS mediana non sono state raggiunte (la PFS stimata a 1 anno era del 66%). 10 pazienti (24%) hanno interrotto il trattamento per progressione di malattia e 5 (12%) per un evento avverso correlato al trattamento (TRAE).

Globalmente, umbralisib è stato ben tollerato in tutti i casi; l’evento avverso principale di grado≥ 3 era la diarrea (10%), mentre infezioni di grado 3 (bronchite, polmonite e influenza) si sono verificate in 3 pazienti. “La durata mediana della diarrea era di 10 giorni e poi si è risolta in tutti i pazienti,” ha aggiunto Fowler. La durata mediana dell’esposizione a umbralisib era 6,9 mesi. Eventi avversi che hanno portato a riduzione di dose o a interruzione del trattamento con umbralisib sono comparsi rispettivamente in 6 (9%) e in 10 pazienti (14%).

Nei 41 pazienti valutabili con oltre 6 cicli di terapia, oltre alla diarrea (24%; grado 3/4, 5%), gli altri eventi avversi di tutti i gradi che sono comparsi dopo il sesto ciclo erano un aumento delle alanino aminotransferasi (ALT; 2%) e la polmonite (2%; grado 3/4, 2%). Fowler ha fatto notare che l’aumento delle ALT e dell’aspartato aminotransferasi sembrava tempo-correlato, anche se un caso è comparso prima dei 6 cicli di terapia. Comunque, la diarrea di grado 3/4 è stata segnalata sia prima che dopo i 6 cicli. Nessun paziente ha interrotto il trattamento dopo i 6 cicli per la comparsa di un evento avverso.

"Gli eventi avversi dello studio sono quelli attesi per questa classe di farmaci," ha detto Fowler. "Comunque, dal momento che questi eventi sono gestibili, possiamo affermare che umbralisib è un farmaco ben tollerato. I dati di sicurezza e di efficacia sono molto incoraggianti in questo momento. Siamo contenti di continuare a seguire i pazienti per un periodo più lungo, per valutare l’attività e la sicurezza a lungo termine di umbralisib. Sulla base di questi risultati, umbralisib ha le potenzialità di fare la differenza nei pazienti con MZL recidivato/refrattario."

“Il ‘Santo Graal’ è di ottenere la completa guarigione di queste malattie; una delle cose belle di questo farmaco è che il profilo di tollerabilità ci permette di associarlo ad altri farmaci,” ha concluso Fowler. “Il follow-up dello studio continuerà fino all’ottenimento dei dati maturi di risposta globale, di durata della risposta e di tollerabiltà. Sono stati intanto pianificati studi clinici di fase III sull’utilizzo di umbralisib in pazienti con MZL e con altri sottotipi di NHL indolente.”

Bibliografia
Fowler NH, Samaniego F, Jurczak , et al. Umbralisib monotherapy demonstrates efficacy and safety in patients with relapsed/refractory marginal zone lymphoma: A multicenter, open-label, registration directed phase II study. Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT132.

Davids MS, Flinn IW, Mato AR, et al. Long term integrated safety analysis of umbralisib (TGR-1202), a PI3K-DELTA/CK1-EPSILON inhibitor with a differentiated safety profile, in patients with relapsed/refractory lymphoid malignancies. Presented at: 2018 European Hematology Association Congress; June 14 to 17, 2018; Stockholm, Sweden. Abstract PF444.