Linfoma di Hodgkin avanzato, brentuximab vedotin aggiunto alla chemio in prima linea batte la terapia standard

In pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato, un trattamento di prima linea con brentuximab vedotin pi¨ una chemioterapia costituita da doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all'attuale trattamento standard, riducendo del 23% il rischio di progressione, decesso o necessitÓ di una terapia aggiuntiva.

In pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato, un trattamento di prima linea con brentuximab vedotin più una chemioterapia costituita da doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all’attuale trattamento standard, riducendo del 23% il rischio di progressione, decesso o necessità di una terapia aggiuntiva.

È questo il risultato principale dello studio di fase III ECHELON-1, uno dei sei presentati in sessione plenaria al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), ad Atlanta.

Lo studio, in cui si è confrontato l’uso di brentuximab vedotin aggiunto al regime AVD con la chemioterapia standard, costituita da doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (regime ABVD), è uscito in contemporanea online sul New England Journal of Medicine e sarà pubblicato sulla versione cartacea del giornale il 25 gennaio.

Standard di cura invariato da tempo
"I risultati dello studio rappresentano il primo sforzo riuscito in oltre 30 anni di migliorare gli outcome del trattamento di prima linea nei pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato senza aggravare la tossicità della chemioterapia a livelli inaccettabili" ha detto il primo autore del lavoro Joseph M. Connors, direttore clinico del British Columbia Cancer Agency Center for Lymphoid Cancer di Vancouver, in Canada.

Infatti, ha spiegato l’oncoematologo, "lo standard di cura nel trattamento del linfoma di Hodgkin non è cambiato negli ultimi decenni e c’è un bisogno insoddisfatto di regimi aggiuntivi per il trattamento di prima linea”.

Inoltre, ha aggiunto l’autore, “i regimi attualmente in uso comprendono la bleomicina, che è nota per essere associata a una tossicità polmonare imprevedibile e potenzialmente fatale".

"Aumentare il tasso di risposta duratura con una terapia di prima linea che non contiene la bleomicina rappresenta un importante passo avanti per i pazienti con linfoma di Hodgkin” ha sottolineato Connors.

Lo studio ECHELON-1
Lo studio, che ha visto la partecipazione di ben 218 centri di 21 Paesi distribuiti in tutto il mondo, ha coinvolto 1334 pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio III o IV che non erano stati sottoposti in precedenza ad alcuna terapia e avevano un performance status ECOG pari a 2 o più basso. L’età del campione era compresa fra 18 e 83 anni, l'età media era di 36 anni e il 58% dei partecipanti era di sesso maschile.

I pazienti sono stati assegnati casualmente e in rapporto 1: 1 al trattamento con brentuximab vedotin 1,2 mg/kg più AVD (doxorubicina 25 mg/m2, vinblastina 6 mg/m2, dacarbazina 375 mg/m2) o il regime ABVD (doxorubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 unità/m2, vinblastina 6 mg/m2, dacarbazina 375 mg/m2) ev nei giorni 1 e 15 di cicli di 28 giorni, per un massimo di 6 cicli. I pazienti sono stati seguiti ogni 3 mesi per 36 mesi, poi ogni 6 mesi fino alla chiusura dello studio.

Alla fine della chemioterapia i partecipanti sono stati rivalutati con la TAC e la PET, quindi sono stati seguiti per valutare gli esiti del trattamento.

"L'aspetto unico del linfoma di Hodgkin è che si può avere una prima idea di come funziona il trattamento dopo due cicli, quando è possibile eseguire una PET" ha spiegato l’autore.
L'endpoint primario del trial era la PFS modificata, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la comparsa della progressione, il decesso o il riscontro di una risposta incompleta, seguito dalla successiva somministrazione di una terapia antitumorale, e valutata da una struttura di revisione indipendente. L’endpoint secondario chiave, invece, era la sopravvivenza globale (OS).

Miglioramento della PFS e anche di tutti gli endpoint secondari
Lo studio ha centrato il suo endpoint primario. Infatti, dopo un follow-up mediano di 24,9 mesi, la PFS modificata a 2 anni è risultata significativamente superiore nel braccio trattato con brentuximab vedotin più AVD rispetto al braccio di controllo, trattato con il regime ABVD: 82,1% contro 77,2% (HR 0,77; IC al 95% 0,60-0,98; P = 0,03).

Gli eventi correlati alla PFS sono stati rispettivamente 117 contro 146, di cui 90 contro 102 rappresentati dalla progressione della malattia, 18 contro 22 dal decesso e 9 contro 22 dalla necessità di una terapia antitumorale aggiuntiva (la chemioterapia in 7 casi contro 15 e la radioterapia in 2 contro 7) a causa di una risposta incompleta al trattamento di prima linea.

"La differenza tra i due outcome alla valutazione dei 2 anni è appena inferiore al 5% e documenta che circa un quarto dei pazienti che altrimenti sarebbero andati incontro a un fallimento della terapia primaria sono stati trattati con successo con la nuova combinazione, riducendo ulteriormente la probabilità di andare incontro a una progressione della malattia refrattaria al trattamento" ha detto Connors.

Inoltre, nel gruppo trattato con brentuximab vedotin più AVD i pazienti che hanno dovuto fare la chemioterapia o una chemioterapia ad alte dosi e il trapianto sono stati il 33% in meno rispetto a quelli trattati con il regime ABVD.

L’analisi ad interim dell’OS ha evidenziato, per ora, una tendenza alla superiorità del regime contenente brentuximab vedotin rispetto al regime standard (HR 0,72; IC al 95% 0,44-1,17; P = 0,19).

La stessa tendenza è stata mostrata anche da tutti gli altri endpoint secondari, il che, secondo gli autori, “rafforza ulteriormente la conclusione che la combinazione brentuximab vedotin più AVD rappresenta un trattamento di prima linea più efficace per il linfoma di Hodgkin avanzato rispetto al regime ABVD”.

Senza bleomicina, meno tossicità polmonare
Infine, ha riferito Connors, i profili di sicurezza sono risultati coerenti con quelli già noti dei singoli componenti dei regimi testati.
Le infezioni di grado ≥ 3 sono risultate più frequenti nel braccio trattato con brentuximab vedotin più AVD rispetto al braccio trattato con ABVD (18>% contro 10%).

La neutropenia si è manifestata rispettivamente nel 58% e 45% dei pazienti. Da notare che nel braccio sperimentale, l’incidenza della neutropenia febbrile è risultata più bassa tra gli 83 pazienti che erano stati sottoposti a una profilassi primaria con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) rispetto a quelli non l’avevano fatta (11% contro 21%).

La neuropatia periferica, invece, ha avuto un’incidenza rispettivamente del 67% contro 43%. "La buona notizia è che nel tempo questo effetto collaterale si risolve e, con un'adeguata riduzione della dose o variazione della schedula, la maggior parte dei pazienti guarisce" ha affermato Connors.

Un altro dato di notevole interesse è che la malattia polmonare interstiziale è risultata meno frequente e grave nei pazienti trattati con il regime sperimentale rispetto a quello standard (di grado ≥3: <1% contro 3%), come atteso sulla base dell’assenza della bleomicina nel primo caso.

“Questo studio mostra che l'aggiunta di brentuximab vedotin e l'eliminazione di bleomicina dalla terapia in prima linea nel regime sperimentale riduce l'incidenza della tossicità polmonare, migliorando l'efficacia, rispetto al trattamento con il regime ABVD” sottolineano Connors e i colleghi nella discussione.

Tra i decessi verificatisi durante il trattamento, 7 su 9 nel gruppo trattato con brentuximab vedotin sono risultati associati alla neutropenia e 11 su 13 nel gruppo trattato con il regime ABVD sono risultati associati a tossicità polmonare.

In conclusione
“I risultati dello studio ECHELON-1 sono particolarmente importanti considerando l'opportunità offerta dalla combinazione di brentuximab vedotin più AVD di somministrare ai pazienti anziani un trattamento di efficacia almeno equivalente a quella del regime ABVD, e di farlo in modo sicuro” scrivono gli autori nelle loro conclusioni.

I pazienti anziani con linfoma di Hodgkin avanzato, ricordano Connors e i colleghi, rappresentano un gruppo speciale, vista l’incidenza della malattia (circa il 20% di tutti i casi), l’efficacia inferiore del trattamento e la tossicità severa generalmente più alta in questa popolazione, in particolare la tossicità polmonare associata a bleomicina.

“Quando si sceglie il trattamento di prima linea, è importante considerare l’impatto nel corso della vita degli effetti avversi tardivi e a lungo termine derivanti dalla chemioterapia di salvataggio, dalla radioterapia e dal trapianto (tra cui infertilità, tossicità polmonare e cardiaca e tumori secondari)” sottolineano i ricercatori.

E sotto questo profilo, osservano infine Connors e il suo gruppo, nello studio ECHELON-1 il regime contenente brentuximab vedotin si è associato a una maggiore mielotossicità, che tuttavia ha dimostrato di poter essere ridotta attraverso una profilassi con G-CSF, e a una maggiore neurotossicità, che è risultata ampiamente reversibile, rispetto al regime ABVD, ma ha anche mostrato una tossicità polmonare sostanzialmente inferiore, a fronte di un’efficacia maggiore come trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin classico in stadio avanzato.

Prospettive future
Proprio sulla base dei risultati dello studio ECHELON-1, nell’ottobre 2017la Food and drug administration (Fda) ha concesso a brentuximab vedotin in combinazione con la chemioterapia la designazione di terapia innovativa e rivoluzionaria per il trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin classico in stadio avanzato.

Brentuximab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 sviluppato da Takeda in collaborazione con Seattle Genetics. Quest’ultima ha depositato la domanda di approvazione di questa nuova indicazione all’Fda l’1 novembre scorso, mentre Takeda ha iniziato le procedure di richiesta di via libera alle autorità regolatorie di sua pertinenza, partendo con la European medicines agency (Ema) il 29 novembre.

Seattle Genetics, nel suo comunicato, ha detto di essere intenzionata a rendere disponibile bentuximab vedotin più il regime AVD negli Stati Uniti nella prima metà del 2018.

Alessandra Terzaghi

J.M. Connors, et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. New Engl J Med. 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1708984.
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