Finalmente pubblicati su The Lancet, i risultati dello studio AETHERA, il primo studio controllato con placebo mai fatto finora sull’utilizzo di brentuximab vedotin nel linfoma di Hodgkin. Il trial dimostra che il farmaco, dato subito dopo il trapianto di cellule staminali, migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo nei pazienti con linfoma di Hodgkin difficili da trattare.

I dati dello studio erano stati anticipati in gennaio al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) a San Francisco.

"I pazienti trattati con brentuximab vedotin ottengono un miglioramento del 20% della sopravvivenza libera da progressione ed è prevedibile che il farmaco diventerà standard di cura per i pazienti non trattati con esso in precedenza" ha detto in un’intervista il primo autore dello studio Craig Moskowitz, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Nello studio ATEHERA erano stati esclusi dall’arruolamento i pazienti già trattati in precedenza con il farmaco, il che potrebbe costituire un limite del trial, ha osservato l’autore. "Nel caso dei pazienti che hanno già preso brentuximab vedotin prima del trapianto autologo di cellule staminali, non abbiamo dati per capire se il farmaco dovrebbe essere dato anche dopo" ha spiegato il ricercatore. "Tuttavia, se un paziente ha risposto a brentuximab vedotin prima del trapianto, è ragionevole darlo anche dopo per il consolidamento" ha sostenuto Moskowitz.

Lo standard di cura per i pazienti con linfoma di Hodkgin che recidiva o non risponde alla terapia iniziale è da due decenni la chemioterapia ad alte dosi ,seguita dal trapianto autologo di cellule staminali. Questo regime cura solo circa la metà di questi pazienti. La maggior parte di coloro che progrediscono dopo il trapianto, spiegano gli autori nell’introduzione dell’articolo, probabilmente morirà a causa della malattia.

Nello studio AETHERA, un trial di fase III randomizzato, controllato e in doppio cieco, Moskowitz e i colleghi hanno esaminato l'effetto sulla PFS della somministrazione di brentuximab vedotin subito dopo il trapianto in un gruppo di pazienti con linfoma di Hodgkin a rischio di progressione o recidiva dopo il trapianto. Il trial si è svolto in 78 centri situati in Europa e Nord America tra l’aprile 2010 e il settembre 2012. Tutti i partecipanti erano in remissione o avevano una malattia stabile e non erano in progressione al momento del trapianto.

In tutto, gli sperimentatori hanno arruolato 329 pazienti, di cui 165 trattati con brentuximab vedotin 1,8 mg/kg per via endovenosa per 3 settimane e 164 con un placebo, più la miglior terapia di supporto disponibile per un massimo di 16 cicli (circa un anno), iniziando da 30 a 45 giorni dopo il trapianto.

L’età media dei partecipanti era di 32 anni. Circa il 45% dei pazienti in ogni braccio aveva già fatto in precedenza una mediana di due o più terapie sistemiche di salvataggio (range: da due a otto) e, nel complesso, il 78% aveva diversi fattori di rischio di progressione. I pazienti del gruppo placebo andati in progressione sono stati autorizzati a essere successivamente trattati con brentuximab vedotin in un altro trial.

Nel gruppo trattato con il farmaco i ricercatori hanno osservato una PFS mediana significativamente superiore rispetto al gruppo placebo: 42,9 mesi contro 24,1 mesi (hazard ratio, HR, 0,57; IC al 95% 0,40-0,81; P = 0,0013).

Inoltre, dopo un follow-up mediano di 2 anni, la PFS è risultata significativamente più lunga nel gruppo di pazienti trattati con brentuximab vedotin rispetto al gruppo di controllo sia quando i dati sono stati analizzati da revisori indipendenti (63% contro 51%; HR 0,57; IC al 95% 0,40-0,81) sia quando sono stati analizzati dagli sperimentatori (65% contro 45%; HR 0,50; IC al 95% 0,36-0,70).

Quasi la metà di tutti i partecipanti del gruppo in trattamento attivo ha completato tutti i 16 cicli di trattamento, mentre un terzo circa ha interrotto il trattamento a causa di effetti avversi.

Tra i partecipanti del gruppo trattato con brentuximab vedotin, gli effetti indesiderati più comuni sono stati la neuropatia sensoriale periferica (con un’incidenza del 56% contro il 16% nel gruppo placebo) e la neutropenia (rispettivamente 35% contro 12%).

Entrambi i gruppi hanno mostrato una sopravvivenza globale (OS) simile: al momento dell’analisi dei dati per la pubblicazione, i pazienti deceduti risultavano essere il 17% nel gruppo brentuximab vedotin contro il 16% nel gruppo placebo e due del gruppo in trattamento attivo erano morti a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

Durante la presentazione dei dati al congresso dell’ASH, Moskovitz aveva sottolineato che questo risultato non è sorprendente e che l'analisi è stata limitata dal fatto che l'85% dei pazienti del braccio placebo hanno fatto un crossover, passando al farmaco, e che il numero complessivo dei decessi è risultato basso.

Nell’ultima intervista, l’autore ha sottolineato che "dallo studio AETHERA emerge chiaramente che quasi il 90% dei pazienti aveva molteplici fattori di rischio di progressione e che in questi pazienti brentuximab vedotin ha offerto un beneficio ancora maggiore.

Inoltre, Moskowitz ha rimarcato come brentuximab vedotin sia stato ben tollerato in questo studio, e, soprattutto, come i pazienti debbano essere lodati per essere rimasti in trattamento per un anno.

"AETHERA è uno studio positivo che delinea un nuovo approccio terapeutico promettente per i pazienti con linfoma di Hodgkin ad alto rischio di recidiva" scrive Andreas Engert, dell'Università di Colonia, nell’editoriale di commento.

L’esperto osserva anche che una PFS a 24 mesi di circa il 50% nel gruppo placebo evidenzia la necessità di ulteriori studi per capire meglio quali pazienti siano ad alto rischio di recidiva e quali potrebbero beneficiare maggiormente del trattamento con brentuximab vedotin.

Engert  riferisce anche che un consorzio internazionale sta rivalutando l'effetto dei fattori di rischio nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante proprio per definire meglio quale sia la popolazione ad alto rischio che necessita di una terapia di consolidamento con brentuximab vedotin.

Sviluppato da Takeda, brentuximab vedotin è formato da un anticorpo monoclonale anti-CD30 coniugato per mezzo di un legante scindibile dalle proteasi all’agente anti-microtubulare monometilauristatina E (MMAE).

La MMAE è una potente citotossina che blocca la polimerizzazione della tubulina e inibisce così la divisione cellulare, determinando la morte della cellula tumorale. In quanto molto tossica, la molecola non può essere somministrata come tale.

Grazie alla tecnologia di coniugazione e alla grande stabilità del legante, messo a punto da Seattle Genetics, la citotossina viene rilasciata solo dopo l'internalizzazione nelle cellule tumorali del linfoma di Hodgkin che esprimono l’antigene CD30.

Questa caratteristica minimizza la tossicità rispetto alla chemioterapia tradizionale e, al contempo, permette di colpire in maniera selettiva le cellule tumorali che esprimono il CD30, ottimizzando sia l’efficacia sia la sicurezza.

Brentuximab vedotin è attualmente approvato in oltre 45 Paesi e nell’Unione europea è autorizzato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin CD30-positivo recidivante o refrattario dopo il trapianto autologo di cellule staminali o in seguito ad almeno due precedenti chemioterapie, quando il trapianto autologo di staminali o la polichemioterapia non sono opzioni terapeutiche, nonché per il trattamento di pazienti adulti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante e refrattario. Nel nostro Paese ha ottenuto nel luglio scorso la rimborsabilità in classe H.

Sulla base dei risultati positivi dello studio AETHERA, Takeda intende richiedere all’Fda nel corso del 2015 un ampliamento delle indicazioni, in modo da comprendere, appunto, la terapia di consolidamento dopo il trapianto autologo di cellule staminali. A seguire, la domanda sarà presentata anche all’Ema.

Inoltre, sono in studio anche nuove indicazioni del farmaco. Sono già iniziati, infatti, gli studi di fase III in cui si stanno valutando efficacia e sicurezza di brentuximab vedotin come terapia di prima linea nel linfoma di Hodgkin, nei linfomi a cellule T mature CD30-positive e nei linfomi cutanei a cellule T CD30+. I trial sono in corso e ci vorrà ancora qualche anno per avere i risultati.

C.H. Moskowitz, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
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