Nei pazienti con linfoma recidivato o refrattario di Hodgkin, vedotin brentuximab potrebbe essere un’efficace prima terapia di salvataggio. evidenzia uno studio di fase II, appena pubblicato online su The Lancet Oncology.

Il prodotto, un nuovo agente che ha come target l’antigene CD30, è attualmente approvato per il trattamento del linfoma di Hodgkin dopo il fallimento del trapianto autologo di cellule staminali o il fallimento di almeno due regimi chemioterapici multiagente in pazienti non candidabili al trapianto.

Lo studio appena pubblicato evidenzai anche l'importanza di una scansione PET negativa. "I risultati implicano che ottenere una PET negativa è l'elemento più importante per i pazienti refrattari o recidivati prima del trapianto" ha detto la prima firmataria dello studio Alison J. Moskowitz, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. "Non importa se dobbiamo usare uno o due regimi di salvataggio per raggiungere quest’obiettivo" ha aggiunto la specialista.

"Questo è senza dubbio il setting ideale in cui il farmaco potrebbe essere utilizzato perché ha dimostrato di avere un’attività sostanziale come monoterapia" scrivono Umberto Tirelli e Michele Spina, del Centro di Riferimento Oncologico (CRO) Istituto Nazionale Tumori di Aviano (Pordenone), in un editoriale di commento. Tuttavia, i due esperti osservano che non ci sono dati sull'uso di brentuximab vedotin in questa popolazione di pazienti.

"Non c’è bisogno di usare un trattamento di seconda linea tossico”. Brentuximab vedotin “è un nuovo regime efficace e sicuro per il salvataggio del linfoma di Hodgkin recidivato e ha le potenzialità di migliorare le percentuali di guarigione per i pazienti con linfoma di Hodgkin, in particolare, se utilizzato in prima linea" ha dichiarato Tirelli in un’intervista.

Nello studio uscito ora  su Lancet Oncology, Moskowitz e i suoi colleghi hanno valutato 45 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario. Tutti sono stati trattati con il solo brentuximab vedotin una volta alla settimana per 3 settimane per due cicli di 28 giorni ciascuno. Dopo questo trattamento, tutti sono stati sottoposti a una scansione PET, dal cui risultato dipendeva il passo successivo.

I pazienti con un punteggio pari a 1 o 2 della scala Deauville a 5 punti, che indica una scansione PET negativa, passavano direttamente alla terapia ad alte dosi seguita dal trapianto autologo di cellule staminali. Gli altri pazienti (quelli che alla PET mostravano ancora anomalie persistenti) facevano, invece, due cicli di un regime intensificato a base di ifosfamide, carboplatino ed etoposide (augICE) prima di prendere in considerazione la terapia ad alte dosi più il trapianto di staminali.

L'endpoint primario dello studio era la percentuale di scansioni PET negative dopo la monoterapia con brentuximab vedotin o dopo il trattamento con brentuximab vedotin seguito dal regime augICE. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi e la tossicità.

Dopo due cicli di brentuximab vedotin, le scansioni PET sono risultate negative per 12 pazienti su 45 (il 27%), mentre dopo il regime augICE si sono ottenute PET negative in 22 pazienti sui rimanenti 32 (il 69%; un paziente ha abbandonato lo studio).

Complessivamente, il 76% dei pazienti ha raggiunto la PET-negatività prima del trapianto.

Si tratta di un risultato significativo, ha osservato Tirelli. Infatti, "la PET-negatività dopo la chemioterapia di induzione è il principale fattore prognostico per la sopravvivenza in questi pazienti".

Dopo un follow-up mediano di 20,1 mesi, la percentuale di sopravvivenza libera da eventi complessiva è stata dell'80%. Tra coloro coloro  che avevano raggiunto PET-negatività, non si sono trovate differenze nella sopravvivenza libera da eventi tra i pazienti trattati con il solo vedotin brentuximab e quelli trattati anche con il regime augICE (92% contro 91%).

Per i pazienti che hanno subito il trapianto autologo di staminali dopo una PET positiva, la sopravvivenza libera da eventi è stata del 46%.

Gli eventi avversi legati alla somministrazione di vedotin brentuximab sono stati tipicamente la stanchezza, l’iperglicemia, il rash o la neuropatia sensoriale di grado 1 o 2.

Tuttavia, il farmaco si è associato anche ad eventi avversi gravi, tra cui un ricovero dovuto a iperglicemia, ipocalcemia e ipomagnesemia.Nei pazienti trattati con brentuximab vedotin e il regime augICE son stati registrati 26 eventi avversi gravi, tra cui, neutropenia febbrile, vomito, infezioni ano-rettali e infezioni cutanee. Un paziente è morto dopo la terapia ad alte dosi seguita dal trapianto autologo di staminali a causa di una leucoencefalopatia multifocale.

"La maggior parte delle terapie che preparano i pazienti per il trapianto sono regimi tossici. Brentuximab vedotin sembra essere meno tossico rispetto alle terapie di salvataggio standard che sono attualmente utilizzate e consente ai pazienti di procedere al trapianto" ha spiegato Tirelli.

L’onocologo ha osservato, tuttavia, che i numeri dello studio sono piccoli e che alcuni pazienti con malattia in stadio iniziale avrebbero potuto effettivamente essere salvati con la sola radioterapia.

Moskowitz e i colleghi sono d'accordo, e dicono che la dimensione del campione non ha consentito loro di capire quali siano i possibili fattori predittivi di risposta a brentuximab vedotin.

Tuttavia, la Moskowitz ha detto che i risultati dello studio sono supportati da osservazioni simili presentate all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology. Infatti, ha spiegato l’autrice, anche brentuximab vedotin in combinazione con bendamustina ha dimostrato di essere efficace come terapia di salvataggio per i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario.

Lo studio ora pubblicato su Lancet Oncology evidenzia che la PET-negatività prima del trapianto si associa a risultati clinici significativamente migliori e che brentuximab vedotin è una prima terapia di salvataggio migliore rispetto ad altri regimi più tossici.

Anche se solo il 27% dei pazienti ha raggiunto la PET-negatività dopo il trattamento con il solo brentuximab, il linfoma di Hodgkin è risultato sensibile alla monoterapia con brentuximab nel 96% dei pazienti.

"Brentuximab vedotin è un agente adatto ad essere inserito nelle nuove combinazioni per migliorare ulteriormente la percentuale di pazienti che risultano negativi alla scansione PET ad interim e per consentire a un maggior numero di pazienti di evitare il regime ICE o altri regimi più tossici" scrivono i ricercatori.

In realtà, "la PET-negatività può essere usata come endpoint surrogato per testare nuove terapie promettenti" ha detto la Moskowitz in un’intervista, aggiungendo che se i pazienti non raggiungono la PET-negatività con la terapia meno tossica, la chemioterapia successiva rimane comunque una buona opzione per raggiungere la PET-negatività.

Una prospettiva ancora più entusiasmante è la possibilità di brentuximab vedotin di curare i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario. Secondo i ricercatori, potrebbe essere in grado di  farlo.

"Abbiamo postulato che un gruppo selezionato di pazienti recidivati, in stadio iniziale al momento della presentazione e trattati con un solo ciclo breve di chemioterapia potrebbero essere candidati per quest’approccio, purché raggiungano uno stato di PET-negatività dopo la chemioterapia di salvataggio e il sito possa essere irradiato" spiegano gli autori.

Tuttavia, la Moskowitz e i colleghi ammettono che "in considerazione della percentuale elevata di pazienti che hanno raggiunto lo status di PET-negatività con una terapia di salvataggio sequenziale adattata in base ai risultati della PET, sono giustificati studi randomizzati " per capire se la terapia ad alte dosi seguita dal trapianto autologo di cellule staminali possa essere evitata in sottogruppi favorevoli di pazienti con PET negative.

Tirelli si è detto d’accordo sulla previsione che brentuximab vedotin potrebbe migliorare le percentuali di guarigione dei pazienti con linfoma di Hodgkin. Per tutti gli stadi della malattia, il tasso di guarigione è del 70%, ha ricordato l’oncologo. "Con brentuximab vedotin, abbiamo l'opportunità di migliorare questo dato di un ulteriore 15%" ha aggiunto.

Attualmente, brentuximab vedotin non è approvato come terapia di salvataggio né in Europa né negli Stati Uniti. Tirelli ha detto di sperare che studi come questo e altri in corso nel setting di prima linea per i pazienti con linfoma di Hodgkin di nuova diagnosi porteranno in ultima analisi alla sostituzione del regime standard costituito da doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina con brentuximab vedotin.

La Moskowitz, dal canto suo, ha detto di sperare che le evidenze fornite da questo e da altri studi spingeranno il National Comprehensive Cancer Network a raccomandare brentuximab vedotin come terapia di salvataggio per il linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario nel prossimo aggiornamento delle sue linee guida.

A.J Moskowitz, et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a non-randomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncology 2015; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70013-6.
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