Oncologia-Ematologia Congresso ASCO 2020

Linfoma di Hodgkin classico ricaduto/refrattario, pembrolizumab supera lo standard of care #ASCO2020

Presentati all'ASCO i risultati dallo studio KEYNOTE-204 un trial di fase 3 che ha valutato pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin classico recidivo o refrattario (cHL). In questo importante studio, pembrolizumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS), uno dei due endpoint primari.á

Nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico refrattario o in ricaduta, l’immunoterapia con l’anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab permette di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al coniugato anticorpo-farmaco brentuximab vedotin.

Lo dimostrano i risultati di un’analisi ad interim studio di fase 3 KEYNOTE-204, appena presentati al congresso, quest’anno virtuale, dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Il trattamento con pembolizumab ha migliorato di circa 5 mesi la PFS rispetto a brentuximab vedotin. Inoltre, a un anno dall’inizio del trattamento, i pazienti ancora vivi e senza segni di progressione della malattia sono risultati circa il 54% nel gruppo trattato con l’anti-PD.1 contro 35,6% nel gruppo trattato con il farmaco di confronto.

«I risultati suggeriscono che la monoterapia con pembrolizumab dovrebbe diventare lo standard di cura per questa popolazione di pazienti» ha affermato Pier Luigi Zinzani, Professore Ordinario di Ematologia presso dell’Istituto di Emtologia “L. e A. Seràgnoli” dell’Università degli Studi di Bologna, coordinatore europeo dello studio.


I punti chiave dello studio KEYNOTE-204
Focus
Pembrolizumab in pazienti linfoma di Hodgkin classico ricaduti o refrattari
Popolazione
304 pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario, già sottoposti al trapianto autologo o non elegibili al trapianto
Risultato chiave
Miglioramento di circa 5 mesi della PFS con pembrolizumab rispetto a brentuximab vedotin;
PFS a 12 mesi circa del 54% nel braccio pembolizumab
Significato
Il dato supporta l’impiego di pembrolizumab come nuovo standard per i pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che hanno fallito il trapianto o non solo elegibili al trapianto

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Confronto testa a testa
Tra i pazienti con linfoma di Hodgkin classico – il tipo più comune di linfoma di Hodgkin – si stima che dal 15% al 20% circa non raggiunga la remissione dopo il trattamento di prima linea. Questi pazienti, molti dei quali sono giovani, hanno una prognosi sfavorevole e necessitano, quindi, di ulteriori terapie efficaci.

«Nei pazienti con linfoma di Hodgkin ricaduto o refrattario, fino a questo momento, nei pazienti che non hanno risposto al trapianto autologo o non sono elegibili a questa procedura, la sequenza terapeutica prevedeva l’impiego come terapia standard di brentuximab vedotin e, successivamente, di pembrolizumab» ha spiegato Zinzani.

Pembrolizumab - un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 - è già approvato nell’Unione europea, ed è già disponibile anche in Italia, per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab vedotin o che non siano candidabili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con brentuximab vedotin.

«In considerazione del fatto che pembrolizumab e brentuximab vedotin sono due farmaci importanti e che non era mai stata fatta una comparazione, ritengo importante e significativo che nello studio KEYNOTE-204 sia stato fatto un confronto ‘head-to-head’ fra queste due opzioni terapeutiche con meccanismi d’azione totalmente diversi– un inibitore dei checkpoint immunitari, da un lato, e un coniugato anticorpo-farmaco anti-CD-30, dall’altro – nell’ambito dei pazienti ricaduti dopo il trapianto autologo o non elegibili al trapianto» ha aggiunto il Professore.

Lo studio KEYNOTE-204
Lo studio KEYNOTE-204 (NCT02684292) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, nel quale si è appunto confrontato pembrolizumab con l’anti-CD30 brentuximab vedotin in 304 pazienti adulti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che si erano già sottoposti al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche o non erano idonei a questa procedura.

Tutti i partecipanti dovevano avere almeno 18 anni, avere una malattia misurabile e un performance status ECOG pari a 0 o 1; inoltre, 15 pazienti di essi erano già stati esposti a brentuximab vedotin.

I partecipanti sono stati assegnati in parti uguali al trattamento con pembrolizumab 200 mg o brentuximab vedotin 1,8 mg/kg (massimo 180 mg per dose) il giorno 1 di un ciclo di 3 settimane, per un massimo di 35 cicli e sono stati stratificati in base all’aver fatto o meno in precedenza il trapianto di cellule staminali e allo stato dopo la terapia di prima linea (refrattario primario vs. recidiva entro meno di 12 mesi dal completamento della terapia vs. recidiva 12 o più mesi dopo il completamento).

Gli endpoint primari dello studio erano due: la PFS valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti in cieco, secondo i criteri dell’International Working Group, e la sopravvivenza globale (OS). Tra gli endpoint secondari rientravano la PFS secondaria, che non teneva conto dei dati clinici e di imaging dopo il trapianto autologo o allogenico di cellule staminali; il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato in modo centralizzato da revisori indipendenti in cieco, la PFS valutata dagli sperimentatori e la sicurezza, mentre la durata della risposta valutata da revisori indipendenti era un endpoint esplorativo.

Al congresso ASCO, gli autori hanno presentato i dati relativi a 300 pazienti, di cui 148 trattati con pembrolizumab e 152 con brentuximab vedotin.

Prolungamento significativo della PFS con pembrolizumab
Al momento dell’analisi, il follow-up mediano era di 24,7 mesi (range: 0,6-42,3), il tempo mediano di trattamento era pari a 305 giorni (range: 1-814) nel braccio assegnato a pembrolizumab e 146,5 giorni (range: 1-794) nel braccio trattato con brentuximab vedotin, e 256 pazienti avevano sospeso il trattamento.

«L’endpoint primario dello studio è stato centrato, in quanto la mediana di PFS è significativamente a vantaggio del braccio pembrolizumab» ha spiegato Zinzani.

Il trattamento con l’anti-PD-1, infatti, ha mostrato di prolungare in modo statisticamente e clinicamente significativo la PFS mediana rispetto al farmaco di confronto: 13,2 mesi contro 8,3 mesi (HR 0,65; IC al 95%, 0,48-0,88). Inoltre, i pazienti ancora vivi e liberi da progressione a 12 mesi sono risultati più numerosi nel braccio trattato con l’inibitore di PD-1: 53,9% contro 35,6%.

Progressione ritardata in tutti i sottogruppi
Il beneficio offerto da pembrolizumab rispetto a brentuximab vedotin si è osservato in tutti i sottogruppi valutati dagli autori, tra cui quello dei pazienti che non erano stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (HR 0,61), quelli con malattia primariamente refrattaria (HR 0,52) quelli trattati in precedenza con brentuximab vedotin (HR 0,34) e quelli mai trattati prima con questo farmaco (HR 0,67).

«Il vantaggio di PFS nel braccio pembrolizumab si è riscontrato anche nei vari sottogruppi, sia per quanto riguarda la stratificazione dei pazienti per età (minore vs maggiore di 65 anni), sia in funzione del performance status (0 o 1), sia in funzione dello stato della malattia dopo la prima linea (primariamente refrattaria o ricaduta dopo più di un anno), e anche a seconda che i pazienti fossero stati o meno sottoposti al trapianto autologo» ha detto Zinzani.

Inoltre, i risultati sono apparsi a favore di pembrolizumab anche per gli altri endpoint valutati, tra cui la PFS secondaria (mediana: 12,6 mesi contro 8,2 mesi; HR 0,62; IC al 95% 0,46-0,85), PFS valutata dagli sperimentatori (mediana: 19,2 mesi contro 8,2 mesi; HR 0,49; IC al 95%, 0,36-0,67), ORR (65,6% contro 54,2%), tasso di risposta completa (24,5% contro 24,2%) e mediana della durata della risposta (20,7 mesi contro 13,8 mesi).

Profili di sicurezza senza sorprese
Entrambi i farmaci hanno mostrato profili di sicurezza coerenti con quelli riportati in precedenza.

«Per quanto riguarda pembrolizumab, gli eventi avversi più significativi sono stati quelli immuno-correlati, soprattutto l’ipotiroidismo, mentre per brentixumab vedotin la tossicità più rilevante è risultata la classica neuropatia periferica, ma, se consideriamo tutte le tossicità di grado elevato nel loro insieme, sono state inferiori con pembrolizumab» ha riferito Zinzani.

Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado da 3 a 5, infatti, hanno avuto un’incidenza del 19,5% nel braccio trattato con l’anti-PD-1 contro 25% nel braccio assegnato a brentuximab vedotin.

Poco più del 10% dei pazienti trattati con pembrolizumab ha sviluppato una polmonite, ma i pazienti sono stati trattati con successo con corticosteroidi e non si sono verificati decessi correlati a questo evento avverso.

Anche la neuropatia periferica nel gruppo trattato con brentuximab vedotin è risultata gestibile.

Come previsto dal protocollo, l’OS non è stata formalmente valutata nell’analisi intermedia presentata all’ASCO. Lo studio, comunque, continuerà, in modo che i ricercatori possano valutare anche questo endpoint, e altri dati aggiuntivi potrebbero essere disponibili nei prossimi 12-18 mesi.

Kuruvilla, et al. Randomized, open-label, phase III study of pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma (R/R cHL). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 8005).
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