Linfoma di Hodgkin, immunoterapie combinate con anti PD-1 possibile nuova frontiera di cura

Oncologia-Ematologia

La prospettiva di combinare gli inibitori del checkpoint immunitario PD-1 con le terapie esistenti, in particolare brentuximab vedotin, sta emergendo come lo sviluppo forse pił promettente per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin.

La prospettiva di combinare gli inibitori del checkpoint immunitario PD-1 con le terapie esistenti, in particolare brentuximab vedotin, sta emergendo come lo sviluppo forse più promettente per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin. All’orizzonte vi è la possibilità di migliorare le percentuali di guarigione in una malattia in cui le strategie standard hanno già dato risultati notevoli.

Ne è convinto Anas Younes, oncologo medico a capo del Lymphoma Service del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, tra i massimi esperti dello sviluppo di nuovi trattamenti per i pazienti con linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin. In un'intervista, lo specialista ha detto che nivolumab e pembrolizumab, entrambi anticorpi monoclonali diretti contro il checkpoint immunitario PD-1, si sono dimostrati promettenti nei primi studi clinici sui pazienti con linfoma di Hodgkin che avevano avuto più recidive.
"Entrambi gli agenti hanno mostrato una tollerabilità molto buona, ma anche un’attività notevole, con percentuali di risposta superiori al 60-70%" ha detto Younes. "Alcune di queste risposte sono state davvero durature. Ciò ha generato un enorme entusiasmo tra gli oncologi e ha spinto a sviluppare ulteriormente questi agenti e studiarne le potenzialità in combinazione con altri agenti non chemioterapici.”

La combinazione più promettente da esplorare, secondo l’esperto, è quella formata da un inibitore di PD-1 con brentuximab. Sta, infatti, per partire un trial di fase I/II in cui si valuterà la combinazione di brentuximab con nivolumab in 60 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario dopo il fallimento della terapia di prima linea.

Il prossimo passo nello sviluppo della combinazione di brentuximab vedotin con gli inibitori di PD-1 sarà valutare se tale combinazione, da sola, sarà sufficiente o sarà necessario abbinarla alla chemioterapia. Le nuove combinazioni, ha detto Younes, saranno valutate inizialmente nel setting dei pazienti recidivanti e, successivamente, in linee precedenti di trattamento. Combinare questi agenti è sensato in quanto ognuno ha un’attività elevata come agente singolo, ha aggiunto Younes.

Lo scenario attuale
Negli ultimi decenni, le terapie standard hanno migliorato notevolmente gli outcome dei pazienti con linfoma di Hodgkin. Le percentuali si sopravvivenza globale a 5 anni e 10 anni hanno raggiunto rispettivamente l’85% e l’80%, con i risultati variabili a seconda dello stadio. La sopravvivenza a 5 anni, infatti, è di circa il 90% tra i pazienti con malattia in stadio I o II, circa l’80% tra quelli in fase III e circa il 65% per quelli in stadio IV. Circa la metà dei nuovi pazienti viene diagnosticato in stadio I o II, mentre l’altra metà si presenta in stadi più avanzati.

Tali risultati sono stati raggiunti con un armamentario che comprende regimi di chemioterapia e radioterapia di prima linea e, in seconda linea, il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

Nel 2011, la Food and Drug Administration ha approvato brentuximab, un coniugato anticorpo-farmaco che ha come bersaglio la proteina CD30, come trattamento per i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato dopo il fallimento del trapianto di staminali o di regimi chemioterapici multiagente. L’anno successivo anche la European Medicines Agency gli ha dato il suo via libera. Questo agente ha rappresentato la prima nuova terapia approvata per il linfoma di Hogkin dal 1977.

Nel mese di agosto, l’Fda lo ha spostato in avanti nella linea di trattamento, ampliandone le indicazioni, in modo da comprendere anche un suo impiego dopo la terapia di consolidamento nei pazienti ad alto rischio di ricaduta o progressione dopo il trapianto di staminali.

Gli inibitori di PD-1
Nivolumab, già approvato sia dall’Fda sia dall’Ema per il trattamento del melanoma e del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel maggio 2014 ha ricevuto dall’agenzia statunitense la designazione di ‘breakthrough therapy’ per il linfoma di Hodgkin, dopo aver fornito risultati promettenti nei primi studi clinici su pazienti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato e refrattario.

Nel gennaio 2015, uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine ha mostrato che 20 dei 23 pazienti (l’87%) con linfoma di Hodgkin pesantemente pretrattati, trattati con nivolumab (alla dose di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane) hanno ottenuto una risposta obiettiva, che nel 17% dei casi è stata una risposta completa. La maggior parte dei pazienti era stata sottoposta in precedenza al trapianto di staminali e trattata con brentuximab.

Gli eventi avversi correlati al farmaco più frequenti di qualsiasi grado sono stati rash (nel 22% dei pazienti) e una diminuzione della conta piastrinica (nel 17%). Cinque pazienti (il 22%) hanno manifestato eventi avversi di grado 3: una diminuzione della conta dei linfociti, un aumento del livello delle lipasi, un caso di stomatite una sindrome mielodisplastica e una pancreatite.

Nel giugno scorso, all’International Conference on Malignant Lymphoma, a Lugano, è stato riferito che dopo più di un anno di follow-up le risposte a nivolumab continuano a essere durature. La durata mediana della risposta per i pazienti con linfoma di Hodgkin è risultata compresa tra 9 settimane e più di 91 settimane.

Uno studio registrativo più ampio, CheckMate205, sta testando nivolumab in monoterapia nel linfoma di Hodgkin classico dopo il fallimento del trapianto di staminali.L’obiettivo degli sperimentatori è di arruolare 240 pazienti.

Pembrolizumab, anch’esso approvato per il trattamento del melanoma e del NSCLC, non è così avanti nello sviluppo come terapia per il linfoma di Hodgkin come nivolumab, ma nei primi trial clinici si è dimostrato attivo ed è tuttora in sperimentazione.

In uno studio di fase Ib, con pembrolizumab si è ottenuta una risposta nel 66% dei 29 pazienti arruolati con linfoma di Hodgkin classico pesantemente pretrattati, di cui sei (il 21%) hanno raggiunto una remissione completa.

Gli eventi avversi più frequenti sono stati eventi respiratori di grado 1-2 ed eventi a carico della tiroide (entrambi con un’incidenza del 20 %).

Brentuximab
Lo sviluppo di brentuximab prosegue, al pari di quello degli inibitori dei checkpoint immunitari. Nello studio di fase III AETHERA, il coniugato anticorpo farmaco è stato valutato in 329 pazienti con linfoma di Hodgkin classico primario o a rischio sfavorevole che erano stati sottoposti al trapianto di staminali.

In questo trial, pubblicato nel marzo scorso su Lancet, il trattamento con brentuximab ha ridotto il rischio di progressione della malattia in questa popolazione di pazienti del 43% rispetto al placebo. La sopravvivenza libera da progressione mediana ottenuta nel gruppo trattato con il farmaco è risultata di 42,9 mesi contro 24,1 nel gruppo di controllo (P = 0,0013).

Questi risultati hanno aperto la strada all’ampliamento dell’indicazione di brentuximab in questa popolazione concesso dall’Fda all'inizio di quest'anno.

Brentuximab è attualmente protagonista anche dello studio di fase III ECHELON-1 come terapia di prima linea in circa 1040 pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato. Si tratta di un trial multicentrico, internazionale, nel quale i pazienti saranno trattati con brentuximab più la chemioterapia a base di doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (regime AVD) oppure con la chemioterapia standard, rappresentata dalla combinazione di AVD più bleomicina (regime ABVD).

Migliorare gli outcome sempre di più
Il focus della ricerca sul linfoma di Hodgkin, ha spiegato Younes, è "fondamentalmente quello di aumentare la percentuale di guarigione di una malattia già altamente curabile, fatto un po’ insolito in oncologia, in cui tutti si concentrano sulle popolazioni di pazienti con esigenze altamente insoddisfatte, come è giusto che sia”. Nel caso del linfoma di Hodgkin, ha osservato l’esperto,” siamo nella situazione insolita e fortunata di poter aumentare ancora di più la percentuale di guarigione e speriamo di arrivare un certo punto alla possibilità di curare tutti”.

Se si riuscirà a introdurre nuovi agenti sicuri ed efficaci in una fase più precoce del paradigma di trattamento, i pazienti potrebbero essere in grado di evitare il trapianto o potrebbero essere trattati con regimi di chemioterapia o radioterapia meno intensivi.

"Se queste nuove combinazioni si dimostreranno efficaci nel setting della malattia recidivata, sarà possibile sostituire la necessità del trapianto oppure rinviarlo o ritardarlo. Oppure, se miglioreremo le percentuali di guarigione introducendo nuove terapie nel setting della prima linea, la necessità di una terapia di seconda linea, compreso il trapianto, diventerà sempre meno importante” ha detto Younes.

L’esperto ha quindi invitato gli oncologi e gli ematologi a favorire l’arruolamento dei loro pazienti nei trial clinici appropriati. “Ci sono agenti altamente efficaci disponibili per i pazienti con linfoma recidivato nel setting della sperimentazione clinica; tuttavia, se i pazienti non saranno arruolati in questi studi non saremo in grado di far progressi in questo campo" ha concluso Younes.