Una terapia di mantenimento dopo il trapianto autologo di cellule staminali con il coniugato farmaco-anticorpo brentuximab vedotin può migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con linfoma di Hodgkin e fattori di rischio di recidiva o progressione. Lo evidenziano i risultati dello studio AETHERA presentati in occasione dell’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH) a San Francisco.

È la prima volta che uno studio dimostra come aggiungere una terapia di mantenimento dopo il trapianto di staminali possa migliorare gli outcome in questi pazienti.

"Una volta che i dati saranno pubblicati, credo che diventerà il trattamento standard in questa particolare popolazione di pazienti" ha detto il primo autore dello studio, Craig Moskowitz, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, nella conferenza stampa di presentazione.

Dopo un follow-up mediano di 2 anni, la PFS è risultata del 65% nel gruppo di pazienti trattati con brentuximab contro 45% nel gruppo di controllo, trattato con placebo, con un miglioramento assoluto del 20%.

Inoltre, ha riferito Moskowitz, il miglioramento è stato confermato in tutti i sottogruppi esaminati.

La chemioterapia ad alte dosi più il trapianto di cellule staminali autologhe è stato lo standard di cura per i pazienti con linfoma di Hodgkin chemiosensibile ricaduto/refrattario negli ultimi due decenni. Per circa la metà dei pazienti, questo regime risulta curativo.

Tuttavia, nonostante l'ottimizzazione della chemioterapia di salvataggio,della terapia di supporto e della selezione dei pazienti, i miglioramenti degli outcome post-trapianto hanno raggiunto un plateau.

Ciò è dovuto probabilmente alla progressione della malattia nei pazienti ad alto rischio, la maggior parte di quali finisce in effetti per progredire dopo il trapianto. Per questo gruppo di pazienti, quindi, servono nuove terapie.

"Trapiantiamo pazienti con linfoma di Hodgkin da quasi 30 anni, ma la sopravvivenza libera da progressione è rimasta, purtroppo, piuttosto stabile, intorno al 40-55%," ha spiegato il dottor Moskowitz.

Brad Kahl, della University of Wisconsin e moderatore della sessione in cui sono stati presentati i dati, ha convenuto che si tratta del primo studio a dimostrare un beneficio significativo in questa popolazione, ma ha aggiunto che l'impiego a lungo termine di brentuximab vedotin come terapia di mantenimento è una questione aperta. “Al momento non sappiamo se i pazienti che hanno risposto al farmaco alla fine ricadranno o saranno guariti” ha detto Kahl.

Lo studio AETHERA è un trial multicentrico randomizzato che ha coinvolto 329 pazienti a rischio di progressione della malattia dopo il trapianto. Tutti i partecipanti erano in remissione o avevano una malattia stabile e non erano in progressione al momento del trapianto.

Gli autori li hanno suddivisi in tre diverse categorie ad alto rischio: refrattari alla terapia di prima linea (196 pazienti, il 60%), ricaduti meno di 12 mesi dopo la terapia di prima linea(107 pazienti, il 33%) o recidivati 12 mesi o più dopo la terapia di prima linea con la malattia extranodale (26 pazienti, l’8%). Prima del trapianto, tutti i pazienti dovevano aver raggiunto la remissione o avere una malattia stabile e non essere in progressione.

Dopo il trapianto, i partecipanti sono stati trattati con brentuximab vedotin 1,8 mg/kg ogni 3 settimane o placebo più la miglior terapia di supporto disponibile per un massimo di 16 cicli (circa un anno). L’età media era di 32 anni. Circa il 45% dei pazienti in ogni braccio aveva già fatto in precedenza una mediana di due o più terapie sistemiche di salvataggio (range: da due a otto) e, nel complesso, il 78% aveva diversi fattori di rischio di progressione. Quelli del gruppo placebo andati in progressione sono stati autorizzati a essere successivamente trattati con brentuximab in un altro trial..

Il follow-up mediano è stato di 24,4 mesi. Dopo 2 anni, si è osservato un miglioramento significativo della PFS nei pazienti assegnati al farmaco sia quando i dati sono stati analizzati da revisori indipendenti (63% contro 51%; HR 0,57; IC al 95% 0,40-0,81) sia quando sono stati analizzati dagli sperimentatori (65% contro 45%; HR 0,50; IC al 95% 0,36-0,70).

Le analisi sulla sopravvivenza globale (OS) finora non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra i due bracci di trattamento (P = 0,62). Moskovitz ha sottolineato, tuttavia, che il risultato non è sorprendente e che l'analisi è stata limitata dal fatto che l'85% dei pazienti del braccio placebo potevano fare un crossover, passando al farmaco, e che il numero complessivo dei decessi è risultato basso.

Ad oggi, l’OS è dell’88%, ha riferito l’autore.

Le ragioni principali di sospensione del trattamento sono state la progressione della malattia (in 93 pazienti, il 28%), gli eventi avversi (in 61 pazienti, il 19%), il ritiro del consenso (in 15 pazienti, il 5%) e una decisione dello sperimentatore (in un paziente, meno dell’1%).

Durante lo studio si sono verificati 50 decessi, di cui otto prima della progressione della malattia.

Come previsto, nel complesso il 67% dei pazienti ha mostrato neuropatia periferica di qualsiasi grado, ma la maggior parte di questi eventi, ha spiegato Moskovitz, è stata facilmente risolta riducendo il dosaggio o ritardando il trattamento.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado verificatisi in più del 15% dei pazienti sono stati neuropatia periferica sensoriale (36%), infezioni del tratto respiratorio superiore (25%), neutropenia (24%), affaticamento (21%), tosse (19%) e febbre (17%).

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore osservati in 10 o più pazienti sono stati neutropenia (20%), neuropatia sensoriale periferica (6%), trombocitopenia (3%) e neuropatia motoria periferica (3%). Inoltre, 144 pazienti (il 44%) hanno manifestato neuropatia periferica durante il trattamento.

Sviluppato da Takeda, brentuximab vedotin è formato da un anticorpo monoclonale anti-CD30 coniugato per mezzo di un legante scindibile dalle proteasi all’agente antimicrotubulare monometilauristatina E (MMAE).

La MMAE è una potente citotossina che blocca la polimerizzazione della tubulina e inibisce così la divisione cellulare, determinando la morte della cellula tumorale. In quanto molto tossica, la molecola non può essere somministrata come tale.

Grazie alla tecnologia di coniugazione e alla grande stabilità del legante, messo a punto da Seattle Genetics, la citotossina viene rilasciata solo dopo l'internalizzazione nelle cellule tumorali del linfoma di Hodgkin che esprimono l’antigene CD30.

Questa caratteristica minimizza la tossicità rispetto alla chemioterapia tradizionale e, al contempo, permette di colpire in maniera selettiva le cellule tumorali che esprimono il CD30, ottimizzando sia l’efficacia sia la sicurezza.

Brentuximab vedotin è attualmente approvato in oltre 45 Paesi e nell’Unione europea è autorizzato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin CD30-positivo recidivante o refrattario dopo il trapianto autologo di cellule staminali o in seguito ad almeno due precedenti chemioterapie, quando il trapianto autologo di staminali o la polichemioterapia non sono opzioni terapeutiche, nonché per il trattamento di pazienti adulti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante e refrattario. Nel nostro Paese ha ottenuto nel luglio scorso la rimborsabilità in classe H.

Sulla base dei risultati positivi dello studio AETHERA, Takeda intende richiedere all’Fda nel corso del 2015 un ampliamento delle indicazioni, in modo da comprendere, appunto, la terapia di consolidamento dopo il trapianto autologo di cellule staminali. A seguire, la domanda sarà presentata anche all’Ema.

Inoltre, sono in studio anche nuove indicazioni del farmaco. Sono già iniziati, infatti, gli studi di fase III in cui si stanno valutando efficacia e sicurezza di brentuximab vedotin come terapia di prima linea nel linfoma di Hodgkin, nei linfomi a cellule T mature CD30-positive e nei linfomi cutanei a cellule T CD30+. I trial sono in corso e ci vorrà ancora qualche anno per averne i risultati.

Alessandra Terzaghi

C. Moskowitz, et al. The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following  Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma. ASH 2014; abstract 673.
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